吳 瑩，林昌松，劉風(fēng)震，徐 強(qiáng)，毛海琴

1 病例簡介

患者，女，22歲，因“反復(fù)發(fā)熱伴抽搐20余天，左下肢腫痛2 d”于2013－05－30收入本院?；颊哂?月4日無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，于5月5日上午8:00突發(fā)癲癇，外院查顱腦CT示:左側(cè)額葉腦出血，約10 ml，位于腦皮質(zhì)下。MRI示:靜脈淤積性腦梗死，梗死后出血。診斷為:(1)左側(cè)額顳葉梗死后腦出血;(2)癲癇。給予抗感染、脫水、抗癲癇等處理后好轉(zhuǎn)，于5月26日出院。5月27日患者感左下肢疼痛、腫脹，呈進(jìn)行性加重，行走困難，5月30日來本院查雙下肢動靜脈彩超，提示左髂外靜脈、股總靜脈、股深靜脈、股淺靜脈血栓形成，后收入本院。查體:體溫38.6℃，脈搏82次/min，呼吸20次/min，血壓110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。左下肢非凹陷性腫脹，壓痛，膚溫升高，膚色偏紅。心肺、腹部查體未見異常。神經(jīng)系統(tǒng):意識清楚，言語流利，理解力、判斷力尚可，遠(yuǎn)近記憶力、計算力稍有減退。雙側(cè)瞳孔等大，對光反射靈敏。四肢肌力、肌張力正常，右側(cè)巴氏征(+)，腦膜刺激征陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)示:血紅蛋白91 g/L(參考值110～150 g/L)、紅細(xì)胞計數(shù)3.3×1012/L〔參考值 (3.5～5.0) ×1012/L〕、白細(xì)胞計數(shù)3.7×109/L〔參考值 (4.0～10.0) ×109/L〕、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.56(參考值0.50～0.70)、血小板計數(shù)110×109/L〔參考值 (100～300) ×109/L〕。DIC組合:國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (INR)0.98(參考值0.80～1.20)，活化部分凝血活酶時間 (APTT)40.8 s(參考值22.5～34.0 s)，血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn) (3P)陽性，D－二聚體 (DDi)6 450 μg/L(參考值0～324 μg/L)，抗凝血酶活性57.9% (參考值75.0% ～125.0%)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物 (FDP)23.4 mg/L(參考值0～5.0 mg/L)。風(fēng)濕 +自免 +抗可提取核抗原(ENA)抗體譜:類風(fēng)濕因子 (RF)陰性，C反應(yīng)蛋白(CRP)57.9 mg/L(參考值0～8.0 mg/L)，紅細(xì)胞沉降率(ESR)28 mm/h(參考值0～20 mm/h)，抗核抗體 (ANA)陽性 (2.21)，抗SSA抗體陽性，補(bǔ)體、抗SSB抗體、抗Sm抗體、抗Jo－1抗體、抗nRNP抗體、抗Scl－70抗體、抗著絲點(diǎn)抗體、抗rRNP抗體、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體均為陰性。狼瘡抗凝物 (LA)陽性。抗心磷脂抗體 (ACLAb)5.29 U/ml(陰性)。呼吸道病原體IgM八聯(lián)檢:肺炎支原體、甲型流感病毒、副流感病毒陽性，EB病毒抗體、流感A+B抗原、TORCH五項(xiàng)、肥達(dá)外斐試驗(yàn)、結(jié)核抗體檢測、血液細(xì)菌培養(yǎng)陰性，乙型病毒性肝炎、梅毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)相關(guān)檢查均陰性，相關(guān)抗原、血管炎三項(xiàng) (抗髓過氧化物酶抗體、抗蛋白酶3抗體、抗腎小球基底膜抗體)均陰性。骨髓涂片:考慮繼發(fā)性貧血骨髓象。骨髓培養(yǎng)無菌生長。

影像學(xué)及其他實(shí)驗(yàn)室檢查:5月8日廣東三九腦科醫(yī)院MRI示:(1)左側(cè)額蝶竇顯影，考慮存在靜脈竇血栓可能性大;(2)左側(cè)額葉、左側(cè)顳枕葉異常信號，考慮靜脈出血性腦梗死可能性大。磁共振血管成像 (MRV)示:(1)左側(cè)橫竇及乙狀竇未見顯影; (2)竇匯區(qū)靜脈竇變細(xì)，顯影淺淡;(3)上矢狀竇額部未見顯影，雙側(cè)額葉表淺靜脈代償性增粗。5月29日我院雙下肢動靜脈彩超示:左髂外靜脈、股總靜脈、股深靜脈、股淺靜脈血栓形成，雙側(cè)下肢動脈未見明顯異常;胸腹CT示:左髂總靜脈近端壓迫綜合征，左髂總靜脈髂內(nèi)、外靜脈完全性栓塞，下腔靜脈中下段部分栓塞;右肺動脈干及雙下肺動脈部分栓塞，右下肺基底段中央?yún)^(qū)域肺梗死。既往無其他基礎(chǔ)疾病。診斷:(1)全身多發(fā)靜脈血栓抗磷脂綜合征(APS)可能性大; (2)左側(cè)額顳葉梗死后腦出血繼發(fā)性癲癇。

6月9日開始抗凝治療，給予皮下注射低分子肝素鈣0.4 ml×3 d，同時給予口服華法林，起始量2.5 mg/d，視INR高低調(diào)整用量，使INR波動于2.0～3.0。給予糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療:靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d、環(huán)磷酰胺0.4 g/周，口服硫酸羥氯喹0.4 g/d。配合其他護(hù)胃、抗癲癇、退熱、改善循環(huán)等治療后，患者逐漸恢復(fù)，體溫控制良好，左下肢腫痛明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查CRP、ESR正常，于2013－06－26出院。出院后持續(xù)門診治療，3個月后復(fù)查LA 47 s(陽性)，遂確診為APS。免疫抑制劑使用方面，因患者不耐受環(huán)磷酰胺出現(xiàn)的惡心、月經(jīng)失調(diào)，故在累積用量1.6 g時停用，改為口服硫唑嘌呤100 mg/d。隨訪至截稿時患者治療方案為:甲潑尼龍4 mg/d，硫酸羥氯喹0.4 g/d，硫唑嘌呤100 mg/d，華法林3 mg/d;INR 2.6 s，風(fēng)濕:ESR、CRP正常，自免、ENA抗體譜:ANA(+)，余陰性。左下肢無腫脹，偶有疼痛，膚色正常，膚溫稍高?；顒幼匀?。

2 討論

2.1 診斷 APS是一種累及各臟器的自身免疫性疾病，其最主要的病理過程是血栓形成，并由此導(dǎo)致多種臨床表現(xiàn)［1］。主要表現(xiàn)為反復(fù)靜脈或動脈血栓形成，反復(fù)流產(chǎn)。以血清中存在抗磷脂抗體 (APL)為特征。APL包括ACLAb、LA、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體 (aβ2GP－Ⅰ)。目前廣泛接受的APS分類標(biāo)準(zhǔn)為2006年提出的 Sydney國際分類標(biāo)準(zhǔn)［1］。其臨床指標(biāo)為:(1)血栓形成;(2)孕婦流產(chǎn)或新生兒異常。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為:(1)LA陽性;(2)ACLAb陽性;(3)aβ2GP－Ⅰ陽性;以上檢測均要求間隔12周以上，至少2次或2次以上為陽性。至少同時符合1項(xiàng)臨床指標(biāo)和1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方可診斷為APS。

約有1%的患者在短期內(nèi) (幾天到幾周內(nèi))大量微血栓形成，累及腎臟、肺臟、心臟、肝臟和腦等重要器官，造成器官功能衰竭及死亡，稱為惡性抗磷脂綜合征 (CAPS)［2－5］。2003年公布的關(guān)于CAPS分類標(biāo)準(zhǔn)及治療指南的國際共識聲明中指出［6］:(1)有≥3個器官、系統(tǒng)和/或組織受累的證據(jù);(2)臨床表現(xiàn)同時或在1周內(nèi)出現(xiàn);(3)至少1個器官、系統(tǒng)或組織的組織病理學(xué)證實(shí)存在小血管閉塞;(4)實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)出現(xiàn)APL，如LA和/或ACLAb。確診 CAPS需符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)，第3個器官或系統(tǒng)受累發(fā)生在1周～1個月內(nèi)者，應(yīng)考慮CAPS的可能。

本例患者以全身多發(fā)動靜脈血栓為臨床表現(xiàn)，兩次查LA均為陽性 (1次為住院期間，另1次是出院后3個月)，由于既往無其他基礎(chǔ)疾病，考慮為原發(fā)性抗磷脂綜合征 (PAPS)。另外，該患者全身多發(fā)動靜脈血栓，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腦梗死、肺栓塞、下肢深靜脈血栓，同時也要警惕CAPS。CAPS的診斷需要病理學(xué)支持，目前相關(guān)報道主要見于尸檢報告，且以系統(tǒng)性、急性重癥病變死亡病例為主。該病例主要是基于無創(chuàng)性客觀檢查，由于沒有組織病理學(xué)證據(jù)，是否為CAPS還有待進(jìn)一步證實(shí)。

Tincani等［7］回顧性分析 175例 PAPS患者，發(fā)現(xiàn)aβ2GP－Ⅰ的陽性率最高 (75%)，其次為 LA(19%)和ACLAb(6%)。但從臨床表現(xiàn)分析LA與血栓性事件關(guān)系最密切［7］。此例患者屬于單一APL陽性，其LA陽性，全身多發(fā)動靜脈血栓，與文獻(xiàn)報道一致，是LA與血栓事件關(guān)系密切的又一例證。

2.2 治療 APS具體治療包括抗凝劑、抗血小板藥物及免疫抑制劑［8－9］。激素、免疫抑制劑等不作為 APS的常規(guī)治療。但在重癥APS的治療中，可抗凝聯(lián)合激素及免疫抑制劑治療，有時甚至需大劑量激素沖擊及血漿置換來控制癥狀。迄今為止CAPS的治療仍是經(jīng)驗(yàn)性的，由于CAPS預(yù)后極差，一旦懷疑，需要立即積極治療。本例患者因懷疑CAPS的可能性，故住院期間除了給予APS常規(guī)抗凝治療外，還給予了激素聯(lián)合免疫抑制劑方案。

診療提示

1.在臨床工作中遇到不明原因血管內(nèi)血栓形成，尤其是對年輕的或年齡較大但無常見危險因素的腦梗死患者，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮抗磷脂綜合征的可能，及時進(jìn)行風(fēng)濕免疫學(xué)檢測。

2.在短期內(nèi) (幾天到幾周內(nèi))大量微血栓形成，累及腎臟、肺臟、心臟、肝臟、腦等重要器官，第3個器官或系統(tǒng)受累發(fā)生在1周～1個月內(nèi)者，應(yīng)考慮惡性抗磷脂綜合征 (CAPS)的可能。由于CAPS預(yù)后極差，一旦懷疑，應(yīng)積極治療，可在抗凝基礎(chǔ)上聯(lián)合激素及免疫抑制劑，以改善患者預(yù)后。

3.原發(fā)性抗磷脂綜合征 (PAPS)治療中，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用目前仍存有爭議。激素可以降低患者的抗心磷脂抗體 (ACL)水平，但對于能否阻止栓塞的發(fā)生目前尚不知。抗凝治療時，許多醫(yī)生在使用肝素或華法林的基礎(chǔ)上同時加用小劑量阿司匹林和/或羥氯喹，但尚需進(jìn)一步大樣本臨床試驗(yàn)為其有效性、安全性提供依據(jù)。

4.伴有出血風(fēng)險的抗磷脂綜合征患者相關(guān)報道少，尚需根據(jù)醫(yī)生個人經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合臨床實(shí)際，充分做好出血風(fēng)險評估，權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎處理。

APS患者抗凝治療方面，對反復(fù)發(fā)生血栓形成、有重要臟器血栓形成史者應(yīng)進(jìn)行長期 (至少1年)或終身抗凝治療。對動脈血栓者，INR應(yīng)控制在2.5～3.0，靜脈血栓INR應(yīng)控制在2.0～3.0;對良好抗凝治療仍有血栓發(fā)生者，可加用羥氯喹等免疫抑制劑。但對于近期并發(fā)出血而又存在多發(fā)栓塞的APS患者，如何處理抗凝與出血風(fēng)險之間的關(guān)系目前鮮有報道，這需要臨床醫(yī)生權(quán)衡利弊，判斷出血部位、出血量、各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，充分做好出血風(fēng)險的評估，實(shí)施個體化的治療方案，才能最終使患者獲得最大化的臨床獲益［10］。

本例患者近期有腦出血病史，考慮間隔1月余，凝血相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)提示患者處于高凝狀態(tài)，但行抗凝治療可能導(dǎo)致腦出血復(fù)發(fā)，但患者全身多發(fā)血栓，若繼續(xù)發(fā)展，栓子脫落將引起重要臟器梗死，且APS若不抗凝，病情繼續(xù)進(jìn)展，將危及生命。與患者家屬溝通后，采取積極抗凝治療。

1 Miyakis S，Lockshin MD，Atsumi T，et al.International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome(APS)［J］.J Thromb Haemost，2006，4(2):295－306.

2 Espinosa G，Rodríguez－ Pintó I，Gomez－ Puerta JA，et al.Relapsing catastrophic antiphospholipid syndrome potential role of microangiopathic hemolytic anemia in disease relapses［J］.Semin Arthritis Rheum，2013，42(4):417－423.

3 Costedoat－Chalumeau N，Arnaud L，Saadoun D，et al.Catastrophic antiphospholipid syndrome ［J］.Rev Med Interne，2012，33(4):194－199.

4 Al－Beladi FI.Catastrophic antiphospholipid syndrome presenting as fever of unknown origin ［J］.Saudi J Kidney Dis Transpl，2012，23(1):110－113.

5 高嵐.以腎梗死為首發(fā)癥狀的原發(fā)性抗磷脂綜合征一例診治分析［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16(3):898－900.

6 Asherson RA，Cervera R，de Groot PG，et al.Catastrophic antiphospholipid syndrome:international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines［J］.Lupus，2003，12(7):530 －534.

7 Tincani A，Andreoli L，Casu C，et al.Antiphospholipid antibody profile:implications for the evaluation and management of patients［J］.Lupus，2010，19(4):432 －435.

8 張晶，周彬.抗磷脂綜合征發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展［J］.實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2011，3(2):45－47.

9 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.抗磷脂綜合征診斷和治療指南 ［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2011，15(6):407－410.

10 阮長耿.出血與血栓性疾病的診斷和治療進(jìn)展［J］.臨床血液學(xué)雜志，2010，23(1):1－4.