程 瑾，胡順安

瘦素在機(jī)體眾多生理生化過程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[1]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在大量的瘦素及其受體，這是瘦素信號調(diào)節(jié)大腦生理功能的物質(zhì)基礎(chǔ)[2]。目前研究表明，瘦素對海馬功能有調(diào)節(jié)作用[3-4]。瘦素的下游靶點腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)參與下丘腦攝食調(diào)節(jié)[5]，而脂質(zhì)代謝異常與神經(jīng)退行性疾病尤其阿爾茨海默病(AD)相關(guān)[6-7]。臨床研究表明，糖尿病患者罹患AD的風(fēng)險增加，提示內(nèi)分泌疾病與神經(jīng)退行性過程相關(guān)[8]。本綜述旨在討論瘦素在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用，主要從神經(jīng)保護(hù)作用和促進(jìn)記憶兩個方面進(jìn)行闡述。

1 瘦素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的生理作用

1.1 瘦素調(diào)節(jié)能量平衡及下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌功能 瘦素基因編碼16 kDa的多肽瘦素，瘦素與其受體(Ob-R)結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號途徑并發(fā)揮生理功能。以往研究表明，Ob-R缺乏小鼠(ob/ob小鼠)易發(fā)展至病態(tài)肥胖和糖尿病，血漿瘦素水平與體脂含量高度相關(guān)[9]。Ob-R主要位于下丘腦，參與調(diào)控能量平衡。Ob-R還存在于腦干5-羥色胺(5-HT)能神經(jīng)元，瘦素通過抑制腦干神經(jīng)元5-HT的合成和釋放來調(diào)節(jié)食欲和能量消耗。除了調(diào)節(jié)能量平衡及下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌功能外，瘦素在大腦還有更廣泛的作用。

1.2 瘦素調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性及突觸可塑性 瘦素可激活海馬神經(jīng)元K+通道，調(diào)節(jié)其興奮性。另外，ob/ob小鼠空間學(xué)習(xí)能力受損。瘦素信號可能影響神經(jīng)元興奮性及突觸可塑性[10]。

黑質(zhì)也存在Ob-R mRNA表達(dá)。此外，瘦素還能調(diào)節(jié)中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)[2，11]，對多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生影響，如增加酪氨酸羥化酶含量和調(diào)節(jié)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性等[2]。

另外，Ob-R在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞共表達(dá)[12]。瘦素是海馬功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，瘦素對海馬谷氨酸受體尤其NMDA和AMPA受體功能有影響，兩者是學(xué)習(xí)記憶和癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要調(diào)節(jié)因素[13-15]。此外，瘦素還能對抗紅藻氨酸(kainate acid，KA)導(dǎo)致的興奮性神經(jīng)毒性、調(diào)節(jié)突觸可塑性和樹突形態(tài)[13]。

2 瘦素是神經(jīng)保護(hù)劑

體外模型研究表明，瘦素對多巴胺能細(xì)胞及其他類型的細(xì)胞和腦區(qū)都有神經(jīng)保護(hù)作用[7，16-17]。因此，瘦素對AD和帕金森病(PD)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療有潛在的應(yīng)用價值。

2.1 瘦素在AD中的作用 AD是一種多因素導(dǎo)致的神經(jīng)退化性疾病，其特點是漸進(jìn)性神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)細(xì)胞增生和兩種疾病標(biāo)志物的積聚：老年斑〔β淀粉樣蛋白(Aβ)聚集〕和神經(jīng)元纖維纏結(jié)(tau蛋白磷酸化)[18-19]。游離脂肪酸、膽固醇、脂蛋白和載脂蛋白E(apo E)等均能促進(jìn)Aβ形成，以上因素干預(yù)可能減緩或限制Aβ形成，瘦素有利于Aβ消除。

瘦素可通過以下方式干擾AD的發(fā)病過程：(1)抑制淀粉樣過程[18]；(2)降低糖原合酶激酶-3β(GSK3β)活性，從而降低tau蛋白磷酸化水平[20]；(3)改善認(rèn)知功能[7]。首先，瘦素可降低Aβ形成，Aβ是β-和γ-分泌酶連續(xù)裂解淀粉樣前體蛋白(APP)的結(jié)果，瘦素可降低神經(jīng)元β位APP分解酶(BACE)的活性，減少Aβ生成[21]。類似地，瘦素信號可能與apo E基因表達(dá)相關(guān)，瘦素也可通過apo E依賴性攝取，增強(qiáng)Aβ聚集體的消除。瘦素的以上作用在體外和體內(nèi)轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型中均已得到證實[21-22]。瘦素顯著改善AD小鼠模型(TgCRND8)AD相關(guān)特征，包括減少Aβ、tau蛋白磷酸化水平和改善認(rèn)知[7]。其次，瘦素參與神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制可能是激活A(yù)MPK和SIRT1，兩者均為AD有關(guān)的潛在靶標(biāo)[23]。但低水平瘦素導(dǎo)致AMPK活性不足，反而增加Aβ和tau磷酸化。SIRT1的活化可能通過上調(diào)α-分泌酶生成，在AD中發(fā)揮有益作用[24]。研究表明，瘦素導(dǎo)致GSK3β的9-絲氨酸磷酸化引起GSK3β失活?？傊?，瘦素通過AMPK和GSK3β途徑調(diào)節(jié)tau蛋白磷酸化[18-20]。因此，瘦素可同時改善Aβ和tau相關(guān)病理途徑，有望用于AD治療。

2.2 瘦素在PD中的作用 原發(fā)性PD多發(fā)生于中老年人，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，與年齡老化、環(huán)境因素或家族遺傳因素等有關(guān)。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性導(dǎo)致的多巴胺缺乏/乙酰膽堿功能相對亢進(jìn)，是PD的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。目前，瘦素對多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用研究主要集中在細(xì)胞水平，線粒體神經(jīng)毒素MPP+和神經(jīng)毒素6-羥基多巴胺(6-OHDA)是最常用的實驗性PD模型。研究顯示，體質(zhì)量減輕是PD患者的一個共同特征[25]。PD患者血清瘦素水平與體質(zhì)量間有關(guān)聯(lián)[26-27]。然而，體脂含量下降可能是PD患者血漿瘦素水平降低更好的指標(biāo)[28]。

據(jù)報道，瘦素對抗MPP+發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用[29]。瘦素激活PI3K/AKT，促進(jìn)SH-SY5Y細(xì)胞生存[29-30]。另外，瘦素通過增加線粒體解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)表達(dá)，在體內(nèi)外恢復(fù)ATP水平，保證能量供應(yīng)，說明瘦素能增加線粒體效率[30]，從而介導(dǎo)瘦素的神經(jīng)保護(hù)作用。

在MN9D多巴胺能細(xì)胞系，瘦素能逆轉(zhuǎn)6-OHDA毒性作用導(dǎo)致的細(xì)胞損失[31]。瘦素通過MAPK和ERK途徑調(diào)節(jié)pCREB，增加BDNF水平，對抗體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的6-OHDA毒性，有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。瘦素增加BDNF水平可能是介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用的重要機(jī)制，瘦素有望作為一種神經(jīng)保護(hù)藥物用于PD實驗?zāi)Ｐ脱芯俊?/p>

2.3 瘦素與癲癇 有研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食——難治性癲癇的一種有效治療方法，能顯著提高嚙齒類動物的血清瘦素水平[32]；瘦素是一種內(nèi)源性抗驚厥劑[33]；ob/ob小鼠比野生型小鼠更易被致癇劑戊四氮(PTZ)點燃，并誘導(dǎo)癲癇發(fā)作，此外，更易發(fā)生全身性發(fā)作和細(xì)胞死亡[34]；瘦素還明顯減少其他化學(xué)模型如腦室注射4-氨基吡啶、腹腔注射PTZ等引起的小鼠癲癇發(fā)作[35]；此外，瘦素還能保護(hù)ob/ob小鼠海馬神經(jīng)元對抗KA興奮性毒性，KA癲癇模型通過激活谷氨酸受體易化癲癇活動[36]。上述研究均表明血漿瘦素水平升高可能會降低神經(jīng)元興奮性，從而發(fā)揮抗驚厥作用。

瘦素發(fā)揮抗驚厥作用的機(jī)制可能如下：(1)通過調(diào)節(jié)NMDA受體或激活大電導(dǎo)鈣激活鉀通道(BK)[37]，而BK是決定海馬神經(jīng)元興奮性的重要因素，可導(dǎo)致癲癇活動中的異常放電[33]。(2)通過與Ob-R結(jié)合并激活JAK2/PI3K途徑，抑制AMPAR介導(dǎo)的突觸傳遞，起抗癲癇作用。(3)瘦素在體外對NMDA受體(KA誘導(dǎo)的海馬細(xì)胞死亡相關(guān)受體)引起的興奮性毒性和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷有保護(hù)作用[13]。

2.4 瘦素在腦缺血模型中的神經(jīng)保護(hù)作用 瘦素在嚙齒類動物模型局部大腦缺血中也有神經(jīng)保護(hù)作用。研究證明，瘦素神經(jīng)保護(hù)機(jī)制與ERK1/2、AKT、核因子κB(NF-κB)轉(zhuǎn)錄及STAT3信號通路有關(guān)[36-39]，它們均為Ob-R激活的下游信號事件。NF-κB激活誘導(dǎo)Bcl-2家族成員抗凋亡蛋白Bcl-xL基因表達(dá)，是典型的神經(jīng)保護(hù)作用分子[39]。因此，瘦素改變Bcl-xL/Bax比值至抗凋亡狀態(tài)，進(jìn)而在局部缺血中發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用。同樣，瘦素也可活化ERK1/2，進(jìn)而磷酸化Bad Ser-112，抑制其凋亡活性，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用。另外，p65和p50核轉(zhuǎn)位后，可與c-Rel形成復(fù)合物，與細(xì)胞存活有關(guān)，這是瘦素的另一作用機(jī)制。

3 瘦素在學(xué)習(xí)記憶中的作用

有研究表明，瘦素在調(diào)節(jié)海馬突觸可塑性和影響谷氨酸受體，主要是NMDA和AMPA受體轉(zhuǎn)運(yùn)中，起著重要的作用[40]。海馬CA1區(qū)NMDA受體依賴性長時程增強(qiáng)(LTP)是空間學(xué)習(xí)記憶的基礎(chǔ)，突觸NMDA受體激活使突觸后[Ca2+]i升高，這對海馬CA1區(qū)突觸LTP誘導(dǎo)是至關(guān)重要的。瘦素促進(jìn)海馬神經(jīng)元鈣離子/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)磷酸化，易化LTP的形成[41]。在新生嚙齒動物，瘦素能夠增加海馬NMDA受體NR1亞單位的表達(dá)[37]。隨后，瘦素激活突觸含NR2A的NMDA受體，增加海馬突觸密度。瘦素調(diào)節(jié)樹突形態(tài)的作用在海馬突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)育中也具有重要的意義[40-43]。Ob-R在小腦神經(jīng)元也有表達(dá)，瘦素促進(jìn)其NMDA受體NR2B介導(dǎo)的鈣內(nèi)流。

瘦素促進(jìn)成年大鼠海馬切片GluR2缺乏的AMPA受體突觸表達(dá)增加，導(dǎo)致興奮性突觸傳遞效能持久性增加。GluR2缺乏的AMPA受體可滲透Ca2+，導(dǎo)致突觸效能所需的細(xì)胞內(nèi)特定信號通路激活。以上作用可以部分解釋瘦素對記憶的有利影響。

4 結(jié)語與展望

綜上所述，瘦素對AD、PD、癲癇和局部缺血等神經(jīng)系統(tǒng)疾病有神經(jīng)保護(hù)作用，并能改善認(rèn)知功能。瘦素通過與其受體結(jié)合，調(diào)節(jié)CDK5、AMPK、GSK3β、STAT3等信號途徑參與神經(jīng)保護(hù)[7]。此外，瘦素調(diào)節(jié)谷氨酸受體，提高認(rèn)知功能[7]。

瘦素神經(jīng)保護(hù)的另一個機(jī)制是調(diào)節(jié)線粒體功能。瘦素通過激活A(yù)MPK、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)共激活因子(PGC)/PPAR途徑，支持線粒體功能。瘦素通過激活和調(diào)節(jié)線粒體代謝，有助于恢復(fù)疾病神經(jīng)元至精力充沛的狀態(tài)，發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)和保護(hù)作用?？傊菟丶觿┫嚓P(guān)肽的研發(fā)對Ob-R相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療有現(xiàn)實意義。

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