鄭曉龍

抗腫瘤藥物喜樹堿的研究進展

鄭曉龍

喜樹堿是一種強效抗癌的天然化合物, 其殺傷腫瘤能力突出, 并且機理特殊, 引起了科學(xué)界的興趣, 但是由于其溶解性差, 不良反應(yīng)強的原因限制了其臨床應(yīng)用。所以人們希望通過分子改造和劑型變化來增強喜樹堿的成藥性。本文針對喜樹堿的作用機理、分子修飾及劑型變化進行了綜述。

喜樹堿；作用機理；分子修飾劑型

喜樹堿是從我國特有的珙桐科植物喜樹中分離得到的具有很強抗癌活性的天然化合物。其有效的抗癌能力及獨特的抗癌作用機理引起科學(xué)界的極大興趣。但是因為其水溶性差、副作用大等因素, 使其臨床應(yīng)用受到限制。所以針對喜樹堿的分子修飾及劑型的改造是研究的熱點［1］。本文針對喜樹堿的作用機理、分子修飾及劑型研究等做了概述。

1 作用機理

目前相對來說, 無論是臨床還是處在研究階段的抗癌藥物, 作為哺乳動物異構(gòu)酶Ⅱ型毒素的藥物較多, 只有極少數(shù)的藥物作為拓撲異構(gòu)酶Ⅰ型毒素。其中喜樹堿及其類似物是研究最為廣泛的拓撲異構(gòu)酶Ⅰ型毒素。DNA拓撲異構(gòu)酶有兩類, 拓撲異構(gòu)酶Ⅰ是與雙鏈DNA 解旋有關(guān)的酶, 它的作用是暫時切斷一條DNA鏈, 形成拓撲異構(gòu)酶Ⅰ-DNA共價中間物而松弛化超螺旋DNA, 然后再將切斷的單鏈DNA連接起來, 不需要任何輔助因子。研究表明喜樹堿類藥物能阻斷拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的修復(fù)作用, 從而起到抗癌效果［2］。

2 分子修飾

喜樹堿為五環(huán)結(jié)構(gòu), 由共軛吡啶環(huán)、吡咯喹啉環(huán)和六元羥基內(nèi)酯環(huán)組成, 其中20(S)-2-羥基、E環(huán)的α-2-羥基內(nèi)酯和D環(huán)的氫化吡啶酮是保持活性的必要結(jié)構(gòu)。喜樹堿的分子改造是在保持這些必需活性基團存在的前提下進行結(jié)構(gòu)修飾而得, 且大多是在C7、C9、C10 位進行基團修飾, 以增加喜樹堿的穩(wěn)定性及改善藥物的溶解性。研究人員對不同位點結(jié)構(gòu)修飾的喜樹堿新衍生物內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性進行研究后發(fā)現(xiàn)：在10位與20位引入含氮雜環(huán)修飾喜樹堿均能顯著提高其內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性, 在所連接的取代基團中, 以吡唑和羥基修飾后的喜樹堿內(nèi)酯環(huán)最為穩(wěn)定, 且不受取代位置影響, 這與藥效學(xué)考察結(jié)果一致 , 藥效學(xué)研究顯示這兩個取代基所得到的化合物抗腫瘤效果良好, 所測定其他取代基修飾的喜樹堿衍生物內(nèi)酯環(huán)也較穩(wěn)定, 但在水解過程中可能會受到取代位置的影響, 從而得到不同的水解產(chǎn)物?？傊? 無論在10位還是20位修飾的喜樹堿衍生物均能有效提高內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性［3］。

3 喜樹堿類藥物的劑型

3.1納米乳 納米乳是一種新型藥物傳遞系統(tǒng), 它能夠提高藥物的水溶性, 使藥物在體內(nèi)更加穩(wěn)定, 同時降低藥物毒副作用, 并且在緩、控釋和基因傳輸?shù)确矫嬗兄鴱V泛的應(yīng)用。

3.2脂質(zhì)體 脂質(zhì)體作為喜樹堿的載體, 可減少喜樹堿與癌細胞之間的阻力、提高喜樹堿被細胞的攝取量、減少藥物耐藥、降低藥物使用劑量、減少毒性和不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3脂質(zhì)納米粒 固體脂質(zhì)納米粒、半固體脂質(zhì)納米粒、包衣脂質(zhì)納米粒為現(xiàn)在常見的脂質(zhì)納米粒。

3.4固體分散體 將喜樹堿制成固體分散體, 使其分子結(jié)構(gòu)不易破壞, 增加藥物的溶解度和溶出速率, 同時提高了口服生物利用度。

3.5毫微粒 毫微粒載藥系統(tǒng)肝趨向性良好, 能夠起到藥物緩釋作用, 維持藥物在腫瘤部位的濃度、延長藥物與腫瘤作用的時間, 特別適合用于代謝過快的抗癌藥物［4］。

4 展望

我國是喜樹堿的產(chǎn)地, 西南省、市盛產(chǎn)含喜樹堿的植物,并且從喜樹嫩葉中提取喜樹堿技術(shù)日漸成熟。所以充分發(fā)揮天然資源優(yōu)勢, 開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型喜樹堿類抗癌藥物, 對開發(fā)西部、發(fā)展一類新藥、治療腫瘤疾病有等多重意義。

［1］ 程磊, 周秀佳.植物生物堿抗腫瘤機制 .中草藥, 2004, 35(2): 216-222.

［2］ 欒立標, 朱家壁, 余衛(wèi)平, 等.喜樹堿囊泡的研制.藥學(xué)學(xué)報, 2002, 37(1):59-62.

［3］ 崔嵐, 王平全.抗腫瘤藥物喜樹堿衍生物的研究現(xiàn)狀及前景.中國藥房, 2000, 11(1):42-44.

［4］ 龔明濤, 張鈞壽, 沈益.羥基喜樹堿納米乳的制備及其抗癌作用初步研究 .中國天然藥物, 2005, 3(1):41-43.

2014-05-28］

134300 吉林省白山市中心醫(yī)院