李 碩

（中國醫(yī)科大學臨床醫(yī)學七年制97期2班，遼寧 沈陽 110001）

Stat3信號通路與惡性腫瘤發(fā)生 發(fā)展關系的研究進展

李 碩

（中國醫(yī)科大學臨床醫(yī)學七年制97期2班，遼寧 沈陽 110001）

Stat3是一種存在于細胞漿中與酪氨酸磷酸化信號通道相偶聯(lián)、激活后能夠轉(zhuǎn)入核內(nèi)并與DNA相結合的蛋白，具有信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄調(diào)控雙重功能，與促進腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，增強腫瘤免疫逃逸能力密切相關。有效阻斷Stat3信號通路，將為腫瘤的臨床治療開辟新的途徑。文章結合文獻綜述Stat3信號通路與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展關系的研究進展。

Stat3；信號通路；腫瘤；進展

Stat3(signal transducer and activator of transcription 3)是Stat蛋白家族的重要成員，可介導多種細胞因子和生長因子的信號向細胞核轉(zhuǎn)導，在細胞中發(fā)揮重要的生理功能，與惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展密切相關。

1 Stat家族的結構和功能

至今為止，Stat家族被發(fā)現(xiàn)包括7個成員，是一種可以在外界信號刺激下激活并直接轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)引發(fā)相應靶基因轉(zhuǎn)錄的信號轉(zhuǎn)導子。最初在IL-6刺激的肝細胞中被發(fā)現(xiàn)的Stat3蛋白大約由750～850個氨基酸殘基組成，相對分子量為84～113 kDa。Stat3異構體目前被發(fā)現(xiàn)的結構域包括：DNA結合結構域、SH2結構域、酪氨酸磷酸化位點及螺旋區(qū)等[1]。

2 Jak-Stat通路轉(zhuǎn)導信號和活化轉(zhuǎn)錄的機制

正常細胞內(nèi)有兩大信號轉(zhuǎn)導通路：ras-MAPK通路和蛋白酪氨酸激酶（janus protein tyrosine kinase, JAK）-信號轉(zhuǎn)導蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物（STAT）。Jak-Stat信號通路是今年新研究的一條通路，由Jak蛋白家族和Stat蛋白家族組成，在惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中起關鍵作用。

細胞膜表面的受體與多種細胞外刺激信號結合后，通過募集并激活JAK家族的途徑，使受體相關的JAKs自我磷酸化并使胞漿內(nèi)受體尾部的酪氨酸磷酸化而活化。磷酸化后的酪氨酸與Stat3的SH2結構域作用，進一步募集非活化的Stat3單體并使Stat3的酪氨酸位點磷酸化而活化（活化后簡稱為p-Stat3）?；罨蟮腟tat3由單體形成同源或異源二聚體后作為轉(zhuǎn)錄因子進入細胞核調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄，完成信號由細胞外到細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導過程。

3 Stat3在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用

Stat3是IL-6/JAK、Src、EGFI等多個致癌性酪氨酸激酶信號通道的匯聚焦點，在多種腫瘤中表現(xiàn)為持續(xù)性的過度激活，現(xiàn)將Stat3在腫瘤中的作用簡述為以下3個方面。

3.1 促進細胞增殖、抑制細胞凋亡 Stat3過度激活后誘導其下游靶基因如細胞周期調(diào)控因子、凋亡抑制子等異常高表達，促進細胞增殖、阻礙細胞凋亡，從而觸發(fā)了腫瘤的形成與發(fā)展。STAT3的持續(xù)高表達能夠使凋亡抑制子Bcl-xl高表達，并且抑制了STAT3信號能夠同時抑制細胞中Bcl-xl的表達，并使細胞對Fas介導的細胞凋亡敏感性增強[2]。P53蛋白能夠抑制細胞增生并誘導細胞凋亡，Stat3負性調(diào)節(jié)TP53基因的表達，從而抑制細胞凋亡[3]。

3.2 促進腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移 腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移離不開從新生血管中獲取氧氣和營養(yǎng)成分。血管內(nèi)皮生長因子VEGF（vascular endothelial growth factor）是最重要的血管生成誘導信號之一，在腫瘤細胞中高水平表達[4]。Niu等[5]首次研究證實，Stat3可以通過直接調(diào)控VEGF的表達來促進腫瘤血管的生成，并且抑制Stat3的表達可以抑制VEGF表達，從而抑制腫瘤生長和血管發(fā)生。

3.3 增強腫瘤免疫逃逸的能力 激活的Stat3信號能夠在各種免疫細胞中抑制炎癥反應，促進腫瘤細胞進行免疫逃逸從而有助于腫瘤的發(fā)生。在骨髓細胞中組織特異性敲除Stat3基因會使骨髓細胞擴增、炎癥因子升高[6]。Cheng等[7]通過實驗證明，阻斷巨噬細胞內(nèi)Stat3信號通路可誘導IL-12等細胞因子的表達，恢復T細胞的免疫功能。

4 結語與展望

Stat3是腫瘤多條信號傳導通路的交匯點，與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關，可作為判斷預后的指標和治療的新靶點。抑制Stat3信號通路的活性可以顯著抑制腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。進一步篩選出作用力強、特異性好的Stat3信號通路抑制劑，并將其與腫瘤治療的傳統(tǒng)方法進行分析、綜合，選擇低價、高效、易于實施的治療藥物和方法，將為腫瘤的治療開辟新的途徑。

參考文獻：

[1] Takeda K, Akira S. Stat family of transcription factors in cytokine-mediated biological responses[J]. Cytokine Growth Factor Rev, 2000, 11(3): 199-207.

[2] Catlett-Falcone R, Landowski TH, Oshiro MM, et al. Constitutive activation of Stat 3 signaling confers resistance to apoptosis in human U266 myeloma cells[J]. Immunity, 1999,10(1): 105-115.

[3] Niu G, Wright KL, Ma Y, et al. Role of Stat3 in regulating p53 expression and function[J]. Mol Cell Biol, 2005, 25(17): 7432-7440.

[4] Xu Q, Briggs J, Park S, et a1. Targeting Stat3 blocks both HIF1 and VEGF expression induced by multiple oncogenic growth signaling pathways[J]. Oncogene, 2005, 24(36): 5552-5560．

[5] Turkson J, Ryan D, Kim JS, et al. Phosphotyrosyl peptides block Stat3-mediated DNA binding activity, gene regulation, and cell transformation[J]. Biol Chem, 2001, 276(48): 45443-45455.

[6] Lee CK, Raz R, Gimeno R, et al. Stat3 is a negative regulator of granulopoiesis but is not required for G-CSF-dependent differentiation[J]. Immunity, 2002, 17(1): 63-72.

[7] Cheng F, Wang HW, Cuenea A, et a1. A critical role for Stat3 signaling in immune tolerance[J]. Immunity, 2003, 19(3): 425-436.

1672-7185（2014）16-0017-02

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.16.010

2014-04-27）

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