陳 嫄， 陳春富， 李聰聰， 肖 蕭

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東濟(jì)南 250021)

血小板膜外周型苯二氮卓受體在初發(fā)腦梗死后抑郁中的作用*

陳 嫄， 陳春富△， 李聰聰， 肖 蕭

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東濟(jì)南 250021)

目的：觀察卒中后抑郁(PSD)患者血小板膜外周型苯二氮卓受體(PBRs)的變化，探討PBRs在PSD中的作用。方法：卒中后抑郁組為初發(fā)腦梗死后PSD患者43例、腦梗死組為初發(fā)腦梗死患者59例、對(duì)照組為健康獻(xiàn)血者46名。采用Hamilton抑郁量表(HAMD)評(píng)定患者抑郁程度。提取外周血血小板膜，應(yīng)用放射性配基［3H］PK11195結(jié)合實(shí)驗(yàn)測(cè)定PBRs特異結(jié)合活性。結(jié)果：［3H］PK11195結(jié)合活性3組之間有顯著差異(P＜0.01)。與對(duì)照組［(298.2±25.1)pmol/(g protein)］比較，腦梗死組［3H］PK11195結(jié)合活性［(1 410.8±41.4) pmol/(g protein)］顯著升高(P＜0.01)。與腦梗死組比較，PSD組［3H］PK11195結(jié)合活性［(361.7±30.6)pmol/g protein］顯著降低(P＜0.01)。PSD組男性、女性患者之間比較，［3H］PK11195結(jié)合活性差異不顯著。PSD組［3H］PK11195結(jié)合活性與患者病程無(wú)顯著相關(guān)性(r=0.27，P＞0.05)，與HAMD評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.44，P＜0.01)。結(jié)論：PSD患者血小板膜PBRs結(jié)合活性下降，PBRs影響抑郁程度。

卒中后抑郁;腦梗死;外周型苯二氮卓受體;血小板

迄今，關(guān)于卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外也存在苯二氮卓結(jié)合位點(diǎn)，被稱為外周型苯二氮卓受體(peripheral-type benzodiazepine receptors，PBRs)，其結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、功能與中樞型苯二氮卓受體均不相同，PBRs參與細(xì)胞呼吸，調(diào)節(jié)細(xì)胞增生，促進(jìn)類固醇合成［1］。近幾年來(lái)已經(jīng)證實(shí)，PBRs變化與焦慮癥、恐懼癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)等多種神經(jīng)癥患者的臨床癥狀有關(guān)，但對(duì)抑郁癥與PBRs相關(guān)性研究報(bào)道較少，并且存在爭(zhēng)議。卒中后神經(jīng)癥患者PBRs是否發(fā)生變化作者未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。本文觀察首次發(fā)病的腔隙性梗死患者和PSD患者外周血血小板膜PBRs的變化，探討PBRs在PSD中的作用。

材料和方法

1 研究對(duì)象

2005年12月至2008年3月住院的首次發(fā)病的腔隙性梗死患者102例，診斷依據(jù)1995年全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議制定的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)顱腦CT或MRI檢查證實(shí)梗死灶大小約5～15 mm。排除診斷包括:①既往有腦卒中病史;②既往有抑郁發(fā)作史及其它精神障礙;③意識(shí)障礙;④癡呆或明顯智能障礙;⑤失語(yǔ);⑥存在腦葉皮質(zhì)梗死;⑦存在靜息性腦梗死;⑧合并代謝紊亂、中毒、感染以及嚴(yán)重心、肺、肝、腎和免疫功能異?；蚱渌鼑?yán)重的急性期軀體疾病;⑨合并變性疾病、惡性病變、先天性代謝異常疾病、外傷、腫瘤、炎癥或脫髓鞘等其它腦器質(zhì)性疾病;⑩有企圖自殺史者。進(jìn)入本研究的病例中，PSD組43例，男29例，女14例，平均年齡(66.4±7.8)歲，病程3～72 h，平均(43.8±23.5)h。診斷依據(jù)《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版》(CCMD-3)。腦梗死組59例，其中男39例，女20例，平均(65.9 ±8.1)歲，病程3～72 h，平均(45.5±22.9)h。對(duì)照組46人來(lái)自健康獻(xiàn)血者，其中男31例，女15例，平均(35.2±7.4)歲。3組間年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。PSD組與腦梗死組間病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2 主要藥品和儀器

［3H］PK11195購(gòu)自PerkinElmer Life Science，純度97%，比活性83.5 Ci/mmol(3.09 TBq/mmol)。非標(biāo)記PK11195和考馬斯亮藍(lán)均為Sigma產(chǎn)品。牛血清白蛋白為北京中山試劑公司產(chǎn)品，4℃保存。AvantiTMJ-3低溫高速冷凍離心機(jī)和Rotor J-30.50、Rotor J-21轉(zhuǎn)子均購(gòu)自Beckman。

3 方法

3.1 神經(jīng)功能缺損評(píng)定 用改良的愛(ài)丁堡-斯堪的那維亞神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表(the modified Edinburgh-Scandinavian stroke scale，MESSS)，最高分為45分，1～15分為輕型，16～30分為中型，31～45分為重型。

3.2 抑郁程度評(píng)定 采用 Hamilton抑郁量表(Hamilton depression rating scale，HAMD;17項(xiàng)版本)測(cè)量，HAMD總分＜8分為正常，≥8分為輕度抑郁，≥18分為中度抑郁，≥24分為重度抑郁。

3.3 血小板膜制備 上午8～9時(shí)取肘靜脈血20 mL，用3.8%枸櫞酸鈉5 mL抗凝，離心(180×g，4℃)15 min，吸取上清液富含血小板血漿，離心(1 500×g，4℃)15 min，棄上清，在沉淀中加入20 mL Tris-HCl(10 mmol·L-1，pH 7.4)低滲緩沖液，4℃，1～2 h完成溶血，離心(12 000×g，4℃)20 min得沉淀，用等滲磷酸鹽緩沖液(PBS，0.01 mol/L，pH 7.4)重復(fù)洗滌2次，制得白色絮狀物血小板膜，-80℃保存。

3.4 放射性配基結(jié)合實(shí)驗(yàn)［2］取血小板膜標(biāo)本在室溫下解凍，加入冰冷的0.05 mol/L Tris-HCl緩沖液(pH 7.4)，混勻，每管調(diào)整蛋白質(zhì)濃度約為1.0～2.0 g/L。取100 μL膜懸液，加入冰冷的0.05 mol/L Tris-HCl緩沖液(pH 7.4)200 μL，非特異結(jié)合管中加入非標(biāo)記PK11195，終濃度為1 μmol/L，孵育10 min，然后每管加入［3H］PK11195 10 μL，終濃度5 nmol/L，每個(gè)樣品均為雙復(fù)管，在4℃孵育60 min，迅速真空抽濾到玻璃纖維素濾膜上，用20 mL冰冷的Tris-HCl緩沖液重復(fù)洗滌濾膜終止反應(yīng)。濾膜移至5 mL閃爍液(PPO 5 g/L，POPOP 0.1 g/L，溶媒甲苯∶曲拉通100=2∶1加至1 000 mL)內(nèi)。暗適應(yīng)至少8 h以減少化學(xué)發(fā)光，于L9800液體閃爍計(jì)數(shù)儀(Beckman)上計(jì)數(shù)，每個(gè)標(biāo)本計(jì)數(shù)1 min。受體特異結(jié)合計(jì)算公式:［總計(jì)數(shù)(min-1)-非特異性結(jié)合計(jì)數(shù)(min-1)］÷總計(jì)數(shù)(min-1)×［H3］PK11195物質(zhì)的量(pmol)÷樣品蛋白質(zhì)量(g)。蛋白含量測(cè)定采用考馬斯亮藍(lán)法。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示。采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。其中，性別差異用Χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料多組比較以年齡為協(xié)變量，采用協(xié)方差分析，組間比較采用LSD法;兩組病程及MESSS評(píng)分差異采用t檢驗(yàn)。指標(biāo)間相關(guān)性采用雙變量偏相關(guān)分析方法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 神經(jīng)功能缺損及抑郁程度評(píng)分

PSD患者M(jìn)ESSS評(píng)分8～19分，平均(14.6± 3.4)分。HAMD總分17～27分，平均(21.8±4.5)分。腦梗死組MESSS評(píng)分8～21分，平均(12.8± 5.9)分。HAMD總分0～7分，平均(2.6±0.9)分。兩組SSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2 血小板膜PBRs結(jié)合活性的變化

外周血血小板膜PBRs結(jié)合活性3組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。與對(duì)照組［(298.2± 25.1)pmol/(g protein)］比較，腦梗死組［3H］PK11195結(jié)合活性［(1410.8±41.4)pmol/(g protein)］顯著升高(P＜0.01)，PSD組［(361.7±30.6) pmol/(g protein)］顯著升高(P＜0.05)。與腦梗死組比較，PSD組［3H］PK11195結(jié)合活性顯著降低(P＜0.01)。

以年齡為協(xié)變量，PSD組男性［(355.4±33.2) pmol/(g protein)］、女性［(365.1±30.9)pmol/(g protein)］之間比較，［3H］PK11195結(jié)合活性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。腦梗死組男性［(1 423.2± 53.2)pmol/(g protein)］、女性［(1 405.4±42.3) pmol/(g protein)］之間［3H］PK11195結(jié)合活性比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 相關(guān)性分析

以年齡為協(xié)變量，PSD組［3H］PK11195結(jié)合活性與患者病程無(wú)顯著相關(guān)性(r=0.27，P＞0.05)，與患者HAMD總分顯著相關(guān)(r=-0.44，P＜0.01);與HAMD因子抑郁情緒(r=-0.63，P＜0.01)、自殺(r=-0.67，P＜0.01)、入睡困難(r=-0.39，P＜0.01)、激越(r=-0.46，P＜0.01)、精神焦慮(r= -0.34，P＜0.05)、胃腸道癥狀(r=-0.31，P＜0.05)、全身癥狀(r=-0.32，P＜0.05)評(píng)分顯著相關(guān)，與其它因子評(píng)分無(wú)顯著相關(guān)性(P＞0.05)。

討論

近幾年來(lái)有關(guān)PBRs變化在焦慮癥、恐懼癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)中作用的報(bào)道有逐年增加趨勢(shì)。1999年Soreni等［3］通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與年齡、性別匹配的對(duì)照組比較，9例住院的自殺3次以上年輕患者血小板PBRs密度(Bmax)下降了35%，與其他學(xué)者對(duì)廣泛性焦慮癥(generalized anxiety disorder，GAD)和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)患者測(cè)得的結(jié)果類似，認(rèn)為PBRs在人類自殺慢性應(yīng)激反應(yīng)中起著一定的作用。2005年Marazziti等［4］也發(fā)現(xiàn)自殺人群血小板［3H］PK11195結(jié)合密度顯著低于健康對(duì)照組。由于PBRs受應(yīng)激和激素的調(diào)節(jié)，所以作者認(rèn)為自殺人群血小板PBRs密度下降可能是應(yīng)激狀態(tài)的非特異表現(xiàn)，另外可能源于與自殺傾向密切相關(guān)的甾體物質(zhì)代謝異常。Johnson等［5］檢查了53例廣義社交恐怖癥(generalized social phobia，GSP)患者血小板PBRs常數(shù)即Bmax和解離常數(shù)(Kd)，發(fā)現(xiàn)患者組PBRs Bmax顯著低于對(duì)照組，提示PBRs與GSP有關(guān)。Gavish等［6］通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與年齡、性別匹配的對(duì)照組比較，18例海灣戰(zhàn)爭(zhēng)PTSD患者血小板PBRs Bmax下降了62%，與其他學(xué)者對(duì)GAD患者測(cè)得的結(jié)果類似，認(rèn)為PBRs下調(diào)是適應(yīng)性反應(yīng)，旨在防止在高度覺(jué)醒狀態(tài)下糖皮質(zhì)激素的慢性過(guò)度產(chǎn)生。Micale等［7］用高膽固醇飼料喂養(yǎng)Wistar大鼠2個(gè)月，連續(xù)14 d給各組大鼠腹腔注射異喹啉PK11195(1 mg/kg，qd)，發(fā)現(xiàn)飼以標(biāo)準(zhǔn)飼料的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)積分下降，高膽固醇飼料及標(biāo)準(zhǔn)飼料組動(dòng)物均出現(xiàn)了焦慮癥狀。1991年Rocca等［8］發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥(obsessive-compulsive disorder，OCD)患者血小板PBRs下降，但1993年Weizman等研究未發(fā)現(xiàn) OCD患者血小板PBRs異常。Rocca等［9］認(rèn)為上述結(jié)果上的差異與所選病例患者病程不同有關(guān)，他們?cè)俅卫檬荏w結(jié)合方法和PCR技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與10例健康對(duì)照比較，8例慢性O(shè)CD患者淋巴細(xì)胞PBRs Bmax以及PBRs mRNA明顯減少，7例發(fā)作性O(shè)CD患者PBRs Bmax以及PBRs mRNA無(wú)顯著變化。如果將慢性O(shè)CD患者和發(fā)作性O(shè)CD患者數(shù)據(jù)合并統(tǒng)計(jì)，與10例健康對(duì)照比較PBRs Bmax差異不顯著。

迄今對(duì)于抑郁癥與PBRs的相關(guān)性研究報(bào)道較少，尚缺乏PSD患者PBRs變化的文獻(xiàn)資料。2001年Kurumaji等［10］檢查了情感障礙患者PBRs基因2種錯(cuò)義突變情況，發(fā)現(xiàn)2種錯(cuò)義突變等位基因頻率、基因型計(jì)數(shù)、單體型分布與雙相性情感障礙(躁抑癥)、抑郁癥沒(méi)有顯著關(guān)系，認(rèn)為PBRs未參與遺傳性情感障礙易感性的發(fā)病機(jī)制。Nakamura等［11］利用PCR技術(shù)檢查了對(duì)91例恐懼癥(phobic disorder，PD)患者和178例對(duì)照者PBRs基因多態(tài)性，分析發(fā)現(xiàn)PD患者與對(duì)照間485G＞A(CGT→CAT)基因型(P＜0.05)和等位基因(P＜0.05)差異顯著，提示PBRs基因變異影響PD易感性。Weizman等［12］觀察了14例未經(jīng)治療的抑郁患者和13例健康人血小板PBRs的變化，發(fā)現(xiàn)2組間血小板PBRs Bmax和Kd無(wú)顯著差異，Bmax與患者抑郁程度(HAMD積分、Beck抑郁量表積分)無(wú)顯著相關(guān)性，與患者焦慮程度(Hamilton焦慮量表積分)也無(wú)顯著相關(guān)性，由此認(rèn)為嚴(yán)重抑郁有別于應(yīng)激及某種焦慮癥，與PBRs的變化無(wú)關(guān)。2008年Chelli等［13］觀察了40例門診抑郁患者血小板膜PBRs的亞單位——異喹啉結(jié)合位點(diǎn)(18 kD translocator protein，TSPO;PBRs的代名詞)特異配基［3H］PK11195結(jié)合，發(fā)現(xiàn)與20例健康人比較，伴發(fā)分離性焦慮的抑郁患者TSPO密度顯著下降，但無(wú)分離性焦慮的抑郁患者TSPO密度無(wú)顯著變化。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，TSPO密度與分離焦慮癥狀臨床量表評(píng)分及分離焦慮癥狀自評(píng)量表積分顯著相關(guān)，而與HAMD總分及HAMD分測(cè)驗(yàn)焦慮/軀體癥狀因子分無(wú)顯著關(guān)系，表明TSPO過(guò)度表達(dá)有望成為分離性焦慮的生物學(xué)指標(biāo)。近期利用大鼠、小鼠進(jìn)行的一系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果均證實(shí)，PBRs新型配基YL-IPA08具有抗抑郁和抗焦慮作用［14］。本研究3組間年齡比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為此多組間PBRs比較以年齡為協(xié)變量采用了協(xié)方差分析，以便排除年齡這一混雜因素的影響。研究發(fā)現(xiàn)，PSD組［3H］PK11195結(jié)合活性顯著低于病例對(duì)照腦梗死組，與HAMD總分顯著相關(guān)，與患者病程無(wú)顯著相關(guān)性，提示PBRs的變化參與了 PSD發(fā)病機(jī)制。相關(guān)分析結(jié)果顯示［3H］PK11195結(jié)合活性主要影響自殺、抑郁情緒等靶癥狀，其次是激越、入睡困難，也影響精神焦慮、胃腸道癥狀及全身癥狀。一般認(rèn)為，急性應(yīng)激PBRs表達(dá)上調(diào)，慢性應(yīng)激PBRs表達(dá)下降。鑒于此，推測(cè)PSD的應(yīng)激反應(yīng)可能系慢性應(yīng)激類，除了腦部變化外，可能涉及其它臟器PBRs的變化，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，PSD患者血小板膜［3H］PK11195結(jié)合活性降低，與患者抑郁程度顯著相關(guān)，提示PBRs有望成為PSD的生物學(xué)指標(biāo)及藥物干預(yù)的新靶點(diǎn)。由于所選病例基線資料參差不齊，未分析受體學(xué)參數(shù)的變化以及不同病變部位對(duì)［3H］PK11195結(jié)合活性的影響。同時(shí)因入組的新診斷病例數(shù)偏少，所以本研究結(jié)果尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Effects of peripheral-type benzodiazepine receptors in platelet membrane on patients with depression after first attack of cerebral infarction

CHEN Yuan，CHEN Chun-fu，LI Cong-cong，XIAO Xiao
(Department of Neurology，Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong University，Jinan 250021，China.E-mail: chencf301@163.com)

AIM:To evaluate the changes of peripheral-type benzodiazepine receptors(PBRs)in platelet membrane in post-stroke depression(PSD)patients and to investigate the effects of PBRs on PSD.METHODS:Fortythree patients with PSD，fifty-nine patients with first-ever cerebral infarction and fifty-six healthy volunteers participated in this study.Platelet membrane in venous blood was prepared.Binding assay of the radioactive PBRs antagonist［3H］PK11195 to platelet membrane was performed.RESULTS:A significant difference of［3H］PK11195 binding was found among the 3 groups(P＜0.01).Compared with the healthy volunteers［(298.2±25.1)pmol/(g protein)］，a highly significant increase in［3H］PK11195 binding was observed in platelet membrane in the patients with first attack of cerebral infarction［(1 410.8±41.4)pmol/(g protein)，P＜0.01］.Compared with the patients with first attack of cerebral infarction，a significant reduction in［3H］PK11195 binding was detected in platelet membrane in the patients with PSD［(361.7±30.6)pmol/(g protein)，P＜0.01］.In the patients with PSD，no significant difference of［3H］PK11195 binding was found between men and women(P＞0.05).［3H］PK11195 binding was related to the score of Hamilton depression rating scale(r=-0.44，P＜0.01)but not to the duration of cerebral infarction(r=0.27，P＞0.05).CONCLUSION:PBRs binding activity in platelet membrane decreases in the patients with PSD and affects the degree of depression.

Post-stroke depression;Cerebral infarction;Peripheral-type benzodiazepine receptors;Blood platelets

R743.3;R749.4

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2014.03.028

1000-4718(2014)03-0543-04

2013-10-14

2014-01-07

山東省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(No.Z2007C03)

△通訊作者Tel:0531-67886354;E-mail:chencf301@163.com