錢帥偉， 張瑞萍， 張安民

(煙臺(tái)大學(xué)體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)教研室，山東煙臺(tái) 264005)

·綜 述·

運(yùn)動(dòng)性心臟肥大：AT1受體、細(xì)胞自噬和miRNAs的調(diào)節(jié)*

錢帥偉， 張瑞萍， 張安民△

(煙臺(tái)大學(xué)體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)教研室，山東煙臺(tái) 264005)

心臟肥大可分為生理性肥大和病理性肥大。長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)負(fù)荷可誘導(dǎo)心臟生理性肥大，使心肌結(jié)構(gòu)發(fā)生平穩(wěn)性、均勻性和協(xié)調(diào)性改變，并使其具備良好的細(xì)胞、亞細(xì)胞和分子結(jié)構(gòu)等生理學(xué)基礎(chǔ)，心肌能量代謝和心功能也明顯提高［1］。而心臟瓣膜病、高血壓、心肌梗死和先天性心臟病等致病因素卻能使心臟產(chǎn)生病理性肥大，導(dǎo)致失代償性心力衰竭，表現(xiàn)為心室擴(kuò)張和收縮功能障礙［2］。因此，心臟生理性肥大和病理性肥大之間存在本質(zhì)的區(qū)別。

對(duì)于心臟來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是一種慢性和可復(fù)性的超負(fù)荷刺激過(guò)程，可使心臟產(chǎn)生生理性肥大，表現(xiàn)為心臟體積增大、心臟質(zhì)量增加、心肌肥厚、心肌細(xì)胞體積增大、心肌線粒體數(shù)量增多、肌纖維增粗、肌漿網(wǎng)擴(kuò)張等顯著特征［3］。這些微妙的變化都是心臟對(duì)長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)刺激的一種良性適應(yīng)。一般認(rèn)為，耐力訓(xùn)練能使心臟產(chǎn)生離心性肥大，不僅表現(xiàn)為左心室容量增加和室壁增厚，右心室容量和室壁厚度也明顯增大;而抗阻訓(xùn)練卻能使心臟產(chǎn)生向心性肥大，主要表現(xiàn)為左心室增大，并以心肌肥厚為主［4］。這就是我們通常所謂的“運(yùn)動(dòng)員心臟”(athlete’s heart)。

血管緊張素II(angiotensin II，Ang II)是心肌細(xì)胞中最強(qiáng)有力的活性物質(zhì)之一，可促進(jìn)心肌蛋白質(zhì)合成，在心臟肥大的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控過(guò)程中具有重要作用，但Ang II促進(jìn)心肌蛋白質(zhì)的合成需要通過(guò)血管緊張素II 1型受體(angiotension II type 1 receptor，AT1 receptor)信號(hào)途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)［5］。因此，AT1受體被公認(rèn)為調(diào)控心臟肥大的重要信號(hào)分子。細(xì)胞自噬(autophagy)是生命體中普遍存在的一種代謝途徑，可通過(guò)自噬 -溶酶體途徑(autophagy-lysosome pathway，ALP)降解心肌細(xì)胞中的長(zhǎng)壽命或衰老蛋白質(zhì)、損傷細(xì)胞器，調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)性心臟肥大［3］。miRNAs是近期研究較多的一種小RNA分子。研究表明，miRNAs在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心臟肥大的分子調(diào)控過(guò)程中也同樣具有不可替代的作用［3］?；诖?，本文特以AT1受體、細(xì)胞自噬和miRNAs為基本切入點(diǎn)，重點(diǎn)闡述運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練誘導(dǎo)心臟生理性肥大的分子信號(hào)機(jī)制。

1 AT1受體的調(diào)節(jié)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)是心血管調(diào)節(jié)的重要網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。在經(jīng)典性RAS系統(tǒng)中，Ang II可通過(guò)與AT1、AT2受體結(jié)合，對(duì)心血管系統(tǒng)的重塑發(fā)揮潛在的調(diào)控作用。AT1受體與Ang II的結(jié)合可引起交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致血管收縮、心率增加、心肌收縮能力增強(qiáng)，并促進(jìn)心肌肥大和心肌纖維化［6］。而AT2受體可部分抵消前者的負(fù)面作用，從而增強(qiáng)心臟功能。然而，更多的研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練之所以能促進(jìn)心肌細(xì)胞增長(zhǎng)、誘導(dǎo)心臟肥大，是血液動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷通過(guò)心肌局部性RAS系統(tǒng)作用的必然結(jié)果［6］。而AT1受體被認(rèn)為是該系統(tǒng)中調(diào)控心肌肥大的重要信號(hào)分子。

在心肌梗死、高血壓、心力衰竭等病理情況下，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)、血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)和Ang II的過(guò)量表達(dá)可誘導(dǎo)心肌局部性RAS系統(tǒng)的激活，致使心臟病理性肥大和左心室功能異常。在此過(guò)程中，Ang II不僅能促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積，誘導(dǎo)心肌纖維化，還能促進(jìn)血管平滑肌生長(zhǎng)和心肌肥大。這些研究結(jié)果表明，Ang II是心臟病理性肥大的重要誘導(dǎo)者和調(diào)控者。那么，在心臟生理性肥大中，Ang II是否也扮演著同樣重要的角色呢?早期的研究表明，機(jī)械刺激信號(hào)(在細(xì)胞水平模擬運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練刺激)可使心肌Ang II在10 min內(nèi)即大量釋放，而AGT水平卻在6 h后顯著增加［7］，提示，Ang II可能是機(jī)械刺激信號(hào)引起心肌肥大的早期控制者。但近期越來(lái)越多的研究表明，心肌Ang II的過(guò)量表達(dá)可促進(jìn)心肌纖維化，但只有在Ang II的表達(dá)致使血壓升高到一定閾值時(shí)才引起心肌肥大［8-9］。而通過(guò)建立ACE不同拷貝數(shù)的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，致使Ang II水平不同程度的增加，發(fā)現(xiàn)游泳訓(xùn)練誘導(dǎo)的心肌肥大與不同變化水平的ACE并不存在直接相關(guān)性［10］。上述研究結(jié)果表明，Ang II并不是心臟生理性肥大的直接誘導(dǎo)者和調(diào)控者。

但有研究［11］通過(guò)建立AT1受體過(guò)量表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)AT1受體能顯著誘導(dǎo)心臟肥大。Zou等［12］的研究也表明，機(jī)械刺激信號(hào)可顯著促進(jìn)AT1受體的激活，并誘導(dǎo)心肌生理性肥大，且這種肥大機(jī)制與Ang II也不存在相關(guān)性。因此，AT1受體可能是心肌RAS系統(tǒng)中調(diào)控運(yùn)動(dòng)性心肌肥大的重要信號(hào)分子。

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(耐力訓(xùn)練和抗阻訓(xùn)練)誘導(dǎo)的心臟肥大主要依賴于心肌局部性RAS系統(tǒng)，并與AT1受體的激活緊密相關(guān)。有研究通過(guò)建立交感神經(jīng)亢進(jìn)轉(zhuǎn)基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)耐力性有氧訓(xùn)練可顯著降低心臟Ang II和ACE的表達(dá)，增強(qiáng)ACE2和AT1受體的表達(dá)，抑制運(yùn)動(dòng)耐力水平的下降，改善心功能，減緩心力衰竭［13］。也有研究表明，耐力性游泳訓(xùn)練在誘導(dǎo)心肌離心性肥大的同時(shí)，也能顯著降低心肌AGT、Ang I和ACE的蛋白表達(dá)，增強(qiáng)AT1受體的表達(dá)，并使心肌ACE2和Ang(1-7)水平也同步升高，從而使心血管機(jī)能處于穩(wěn)步改善狀態(tài)［14］。這說(shuō)明，耐力訓(xùn)練誘導(dǎo)的心臟離心性肥大依賴于心肌AT1受體、ACE2和Ang(1-7)等心肌局部性RAS系統(tǒng)蛋白表達(dá)的增加。但關(guān)于抗阻訓(xùn)練的實(shí)驗(yàn)表明，抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)的心臟向心性肥大卻不伴有AGT、ACE、Ang II等心肌局部性RAS系統(tǒng)基因和蛋白表達(dá)的變化，僅伴有心肌AT1受體活性的增強(qiáng)，而使用氯沙坦(losartan)抑制AT1受體的活性則能明顯抑制心臟肥大。這說(shuō)明，即使在RAS系統(tǒng)其它蛋白水平不變化的情況下，抗阻訓(xùn)練所產(chǎn)生的機(jī)械刺激也能直接誘導(dǎo)AT1受體的表達(dá)，導(dǎo)致心臟肥大［15］。這些研究結(jié)果不僅證實(shí)了心肌局部性RAS系統(tǒng)在運(yùn)動(dòng)性心臟肥大的分子調(diào)控中占據(jù)極其重要的地位，也證實(shí)了AT1受體的激活是運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練誘導(dǎo)心臟生理性肥大的主要信號(hào)機(jī)制。

關(guān)于耐力訓(xùn)練和抗阻訓(xùn)練影響心臟生理性肥大的分子信號(hào)通路目前尚不清晰。Zhai等［16］研究發(fā)現(xiàn)，在機(jī)械刺激信號(hào)作用下，心肌細(xì)胞AT1受體可反式激活表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)，進(jìn)而激活A(yù)kt及其下游的信號(hào)通路，誘導(dǎo)心肌肥大。耐力性游泳訓(xùn)練也能通過(guò)上調(diào)心肌Akt(Ser473)磷酸化水平，誘導(dǎo)心臟肥大［17］。最近有研究［18］表明，抗阻訓(xùn)練在促使心肌肥大的同時(shí)，還能磷酸化激活A(yù)kt，使其水平維持30 min后恢復(fù)正常，而Akt的激活還伴有mTOR信號(hào)分子的磷酸化激活。這說(shuō)明，Akt可能是運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)心肌肥大的重要調(diào)控分子。DeBosch等［19］建立Akt1基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)刺激信號(hào)存在的情況下，心肌蛋白質(zhì)合成仍然受阻，即使經(jīng)過(guò)持續(xù)20 d的耐力性游泳訓(xùn)練，小鼠心肌橫截面積、左心室重量和心功能也沒(méi)有得到預(yù)期改善。最近Sagara等［20］研究表明，持續(xù)4周的耐力性游泳訓(xùn)練能激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，誘導(dǎo)心臟生理性肥大，而偶聯(lián)因子6(coupling factor 6，CF6)的過(guò)量表達(dá)能抑制該分子信號(hào)通路的激活，阻止心臟肥大。以上研究充分表明，心肌AT1受體/PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的激活是耐力訓(xùn)練和抗阻訓(xùn)練誘導(dǎo)心臟肥大的重要信號(hào)機(jī)制。

2 細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)

無(wú)論是心臟病理性肥大，還是心臟生理性肥大，心肌肥大的本質(zhì)都是心肌蛋白質(zhì)合成與降解的失衡。在運(yùn)動(dòng)性心臟肥大中，連續(xù)不斷的運(yùn)動(dòng)刺激使心肌蛋白質(zhì)合成的信號(hào)通路持續(xù)激活，而與之對(duì)抗的蛋白質(zhì)代謝通路卻受到持續(xù)抑制，表現(xiàn)為心肌蛋白質(zhì)合成增多、心肌細(xì)胞體積增大、心肌纖維增多，最終形成心臟生理性肥大。細(xì)胞自噬是生命體中普遍存在的一種代謝通路，可通過(guò)ALP途徑清除衰老或受損的細(xì)胞器、長(zhǎng)壽命或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、自由基等代謝產(chǎn)物，將其轉(zhuǎn)換為ATP、氨基酸、核苷酸、游離脂肪酸等能源物質(zhì)，供心肌細(xì)胞能量代謝需要。有研究表明，在心肌肥大過(guò)程中，mTOR信號(hào)通路得到持續(xù)激活，而通過(guò)雷帕霉素(rapamycin)抑制mTOR的活性則能增強(qiáng)自噬通量，抑制心肌細(xì)胞的增長(zhǎng)，維持正常的心功能［21-22］。也有研究［23］顯示，敲除小鼠心肌Atg5基因或沉默Atg7基因均可削弱自噬活性，使心臟產(chǎn)生典型性肥大，左心室擴(kuò)張，心輸出量減少，并伴有一定程度的泛素化蛋白聚積、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡?？芍?，細(xì)胞自噬在保持心臟正常結(jié)構(gòu)與生理功能方面具有極其重要的作用，自噬異常導(dǎo)致的心肌蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的異常積累，可能是誘導(dǎo)心功能異常的重要病理機(jī)制。

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是一種機(jī)械性、應(yīng)激性刺激，可通過(guò)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的自噬水平，平衡運(yùn)動(dòng)中或運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)期心肌細(xì)胞的能量代謝。He等［24］研究發(fā)現(xiàn)，一次急性運(yùn)動(dòng)、耐力運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)匱乏均不能促使 Bcl-2AAA(Thr69、Ser70和Ser84磷酸化位點(diǎn)缺失)小鼠心肌Bcl-2磷酸化，致使Beclin 1-Bcl-2復(fù)合物不能成功解離，表現(xiàn)為自噬活性極度減弱，葡萄糖耐受力下降，糖代謝平衡紊亂。但一次急性運(yùn)動(dòng)和耐力運(yùn)動(dòng)卻都能促進(jìn)野生型小鼠心肌Beclin 1-Bcl-2復(fù)合物的有效解離和Beclin 1的大量釋放，使糖代謝能力增強(qiáng)，從而穩(wěn)定心肌正常的能量代謝平衡。Ogura等［25］研究發(fā)現(xiàn)，一次大強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)(30 min，30 m/min)后恢復(fù)期不同時(shí)相(0 h、0.5 h、1 h、3 h)，心臟左心室自噬水平呈現(xiàn)先逐漸升高再穩(wěn)步下降的變化態(tài)勢(shì)，這對(duì)于維持左心室正常的生理功能和心肌恢復(fù)期的能量代謝具有重要作用。雖然以上研究均未提及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能否通過(guò)調(diào)節(jié)自噬水平從而影響心肌肥大，但從某種意義上講，多種形式的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練均能增強(qiáng)心肌細(xì)胞的自噬水平，這對(duì)于維持運(yùn)動(dòng)時(shí)心臟對(duì)能量的迫切需求以及維持心臟正常的生理功能具有積極意義。

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練不僅能上調(diào)心肌細(xì)胞自噬水平，維持心肌細(xì)胞正常的能量代謝，也能調(diào)節(jié)心臟生理性肥大，保持正常的心功能，這主要通過(guò)對(duì)心肌蛋白質(zhì)的質(zhì)量控制來(lái)實(shí)現(xiàn)的。最近，Willis等［26］通過(guò)建立CHIP-/-小鼠模型，發(fā)現(xiàn)5周自由跑輪運(yùn)動(dòng)能使小鼠心臟產(chǎn)生極其明顯的生理性肥大(但還未出現(xiàn)心功能異常和心肌纖維化現(xiàn)象)，并且能顯著增強(qiáng)自噬相關(guān)基因Atg5、Atg7、Vps34和Bnip3的表達(dá)，使LC3-II/ LC3-I比率升高，自噬活性大幅度增強(qiáng);而野生型小鼠在經(jīng)歷5周自由跑輪運(yùn)動(dòng)后卻呈現(xiàn)較為適度的生理性肥大。通常認(rèn)為，CHIP是一種E3泛素連接酶，廣泛存在于正常的心肌組織中。在自由跑輪運(yùn)動(dòng)中，CHIP可通過(guò)抑制野生型小鼠心肌Akt信號(hào)分子以及Akt/GSK3β信號(hào)通路的持續(xù)激活，阻止心肌蛋白質(zhì)過(guò)度生成和心臟過(guò)度肥大。但CHIP-/-小鼠由于CHIP的缺失而使心肌Akt/GSK3β信號(hào)通路過(guò)度激活，心肌蛋白質(zhì)過(guò)度合成，致使心臟產(chǎn)生過(guò)度肥大，但運(yùn)動(dòng)刺激下自噬通路的代償激活可及時(shí)清除心肌細(xì)胞中錯(cuò)誤折疊或衰老蛋白質(zhì)、損傷細(xì)胞器，保證較好的心肌蛋白質(zhì)質(zhì)量，并抑制心肌纖維化，阻止心臟生理性肥大向病理性肥大的轉(zhuǎn)變［26］。然而，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過(guò)細(xì)胞自噬影響心臟生理性肥大的相關(guān)研究還少之甚少，其具體的分子機(jī)制還有待進(jìn)一步研究和探討。

以上研究結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練在誘導(dǎo)心臟生理性肥大的同時(shí)，還伴有自噬通路的激活。自噬既能通過(guò)ALP途徑清除運(yùn)動(dòng)刺激下心肌產(chǎn)生的衰老或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、損傷細(xì)胞器、自由基等代謝產(chǎn)物，產(chǎn)生新的能源物質(zhì)，維持心肌的能量代謝平衡，保證心肌蛋白質(zhì)質(zhì)量;也能特異性降解心肌過(guò)度合成的蛋白質(zhì)，逆轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)合成與降解的失衡，抑制心肌過(guò)度肥大。因此，在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心臟生理性肥大中，細(xì)胞自噬在構(gòu)成正常水平的心肌蛋白質(zhì)質(zhì)量控制和保持心肌細(xì)胞正常的結(jié)構(gòu)與生理功能方面具有不可替代的作用。

3 miRNAs的調(diào)節(jié)

miRNAs是一類廣泛存在于真核細(xì)胞中的非編碼小RNA分子，約含18～22個(gè)寡核苷酸，在進(jìn)化中具有高度保守性。miRNAs在生命體物質(zhì)代謝、細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、分化和凋亡進(jìn)程中均具有重要作用。miRNAs能與其靶基因mRNA的3’UTR互補(bǔ)配對(duì)，并通過(guò)降低mRNA分子穩(wěn)定性和翻譯抑制的方式參與靶基因表達(dá)的調(diào)控。目前的研究證實(shí)，miRNAs在心肌纖維化、心肌肥大、心力衰竭以及心肌缺血形成等病理生理過(guò)程中均扮演著重要角色［27］。

近期的研究表明，在心肌梗死、自發(fā)性高血壓誘發(fā)的病理性心臟肥大中，miR-1、miR-133、miR-29、miR-30和miR-150水平均呈下降態(tài)勢(shì)，而miR-21、miR-23、miR-125、miR-195、miR-199和miR-214水平卻呈上升態(tài)勢(shì)，這些miRNAs通過(guò)作用于各自的下游靶分子，共同發(fā)揮對(duì)心臟病理性肥大的調(diào)控作用［28］。然而，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練作為一種經(jīng)典的機(jī)械性刺激方式，能否也通過(guò)影響miRNAs及其下游靶分子的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)心臟生理性肥大呢?目前這方面的報(bào)道還不是很多，主要集中于對(duì)miR-1、miR-133、miR-29、miR-27和miR-143等信號(hào)分子的研究。

miR-1和miR-133(miR-133a、miR-133b)均是近期新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)心肌肥大的重要信號(hào)分子。在miRNAs家族中，miR-1和miR-133被視為具有心肌細(xì)胞特異性表達(dá)的分子，可維持心肌細(xì)胞分化與增殖之間的平衡。心肌miR-1、miR-133a和miR-133b的過(guò)量表達(dá)均能抑制心肌肥大，而其活性的抑制則促進(jìn)心肌肥大［29］。多種研究表明，無(wú)論主動(dòng)脈縮窄、Akt轉(zhuǎn)基因小鼠模型，還是高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)、持續(xù)性游泳運(yùn)動(dòng)小鼠模型，其心肌組織均出現(xiàn)miR-1、miR-133a和miR-133b表達(dá)的顯著降低，并通過(guò)增強(qiáng)其下游靶基因RHO-A、CDC-42和WHSC2/NELF-A的表達(dá)，誘導(dǎo)心臟生理性或病理性肥大［30］。這說(shuō)明，無(wú)論是不同模式運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心臟生理性肥大，還是由多種疾病誘導(dǎo)的心臟病理性肥大，miR-1、miR-133a和miR-133b在心肌細(xì)胞中均表現(xiàn)出極其相似的分子作用機(jī)制。

miR-29也是一種同時(shí)存在于病理性和生理性心肌組織的miRNA分子。其家族成員主要包括miR-29a、miR-29b和miR-29c。以前的研究認(rèn)為，miR-29主要通過(guò)抑制Bcl-2、細(xì)胞分裂周期蛋白42(cell division cycle 42，CDC42)、T細(xì)胞白血病/淋巴瘤1(T-cell leukemia/lymphoma-1，Tcl-1)等的表達(dá)，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心力衰竭［31］。而近期的研究認(rèn)為，miR-29作為能調(diào)控多個(gè)靶點(diǎn)的信號(hào)因子，對(duì)于維持心臟正常的結(jié)構(gòu)與生理功能具有積極意義。van Rooij等［32］研究發(fā)現(xiàn)，miR-29的過(guò)量表達(dá)可顯著降低其靶基因ELN、FBN1、COL1A1、COL1A2和COL3A1的表達(dá)，從而抑制心肌纖維化，減緩心力衰竭。但目前有關(guān)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過(guò)調(diào)控miR-29及其靶分子的表達(dá)從而影響心臟肥大的相關(guān)研究還不是很多。Soci等［17］研究發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度和高強(qiáng)度的游泳訓(xùn)練在誘導(dǎo)大鼠心臟離心性肥大的同時(shí)，還伴有miR-29表達(dá)的顯著增強(qiáng)，而 miR-29可通過(guò)抑制其靶基因COL1A1和COL3A1的表達(dá)，減少膠原沉積，增強(qiáng)左心室功能，抑制心臟生理性肥大向病理性肥大的轉(zhuǎn)變。該研究還認(rèn)為，miR-29的表達(dá)程度與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度呈正相關(guān)。這說(shuō)明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練中心肌miR-29活性的增強(qiáng)可減少膠原沉積，抑制心肌纖維化，增強(qiáng)心臟功能，保證心臟正常的生理性肥大。

有關(guān)miRNAs芯片的研究表明，miR-27在病理性心臟和壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的動(dòng)物心臟肥大模型中均具有較高水平的表達(dá)。通過(guò)建立miR-27b過(guò)量表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)miR-27b不僅能誘導(dǎo)心臟肥大，還能促進(jìn)心肌纖維化［33］。進(jìn)一步研究認(rèn)為，心肌纖維化的重要調(diào)節(jié)因子基質(zhì)金屬蛋白酶13(matrix metalloproteinase-13，MMP-13)作為miR-27b的靶分子，在心肌中具有較低表達(dá)，而COL1A1和COL3A1則有較高表達(dá)。可知，miR-27b可通過(guò)抑制MMP-13表達(dá)的方式，促進(jìn)心肌纖維化。也有研究表明，心肌miR-27b的過(guò)量表達(dá)可抑制其靶分子PPARγ的活性，誘導(dǎo)心臟肥大，并伴有心功能異常，而抑制miR-27b的活性則可緩解壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟肥大。這說(shuō)明，miR-27b是心臟肥大的重要調(diào)控分子［34］。但目前有關(guān)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過(guò)調(diào)控心肌miR-27表達(dá)進(jìn)而影響心臟生理性肥大的研究還相對(duì)較少。上文提及，中等強(qiáng)度和高強(qiáng)度的耐力訓(xùn)練在誘導(dǎo)心臟生理性肥大的同時(shí)，還能顯著降低心肌 Ang I、ACE和Ang II的表達(dá)，增強(qiáng)AT1受體、ACE2和Ang(1-7)的表達(dá)［14］，但其中的分子調(diào)控機(jī)制卻不甚清晰。經(jīng)進(jìn)一步研究認(rèn)為，耐力訓(xùn)練既能通過(guò)增強(qiáng)心肌miR-27a和miR-27b表達(dá)、抑制其靶基因ACE表達(dá)的方式調(diào)節(jié)心肌肥大;也能通過(guò)抑制心肌miR-143表達(dá)、增強(qiáng)其靶分子ACE2表達(dá)的方式誘導(dǎo)心肌肥大［14］。這說(shuō)明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練誘導(dǎo)的心臟肥大不僅離不開(kāi)AT1受體的參與，也離不開(kāi)miR-27的調(diào)節(jié)。

最近Ma等［35］研究表明，8周負(fù)重游泳運(yùn)動(dòng)能顯著促進(jìn)心臟左心室肥大，使心肌miR-21、miR-144和miR-145水平分別增加152%、128%和101%，miR-124水平下降38%，并能抑制PTEN(miR-21和miR-144的靶分子)、TSC2(miR-145的靶分子)mRNA和蛋白表達(dá)，增強(qiáng)PI3Kα(miR-124的靶分子)mRNA和蛋白表達(dá)以及TSC2(Thr1462)的磷酸化水平。這說(shuō)明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可通過(guò)調(diào)節(jié)心肌miR-21、miR-144、miR-145和miR-124等miRNAs的表達(dá)，激活PI3K/Akt/ mTOR信號(hào)通路，促進(jìn)心肌蛋白質(zhì)的合成，誘導(dǎo)心臟生理性肥大。

以上研究表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過(guò)miRNAs對(duì)心肌生理性肥大的分子調(diào)控機(jī)制主要體現(xiàn)在2個(gè)方面:通過(guò)調(diào)控miRNAs及其靶分子的表達(dá)，激活與心肌蛋白質(zhì)合成相關(guān)的分子信號(hào)通路(如PI3K/Akt/mTOR通路)，增強(qiáng)蛋白質(zhì)合成能力，誘導(dǎo)心臟生理性肥大;通過(guò)調(diào)控miRNAs及其靶分子的表達(dá)，抑制運(yùn)動(dòng)性心臟肥大中可能出現(xiàn)的心肌纖維化，抑制心功能異常，維持心臟正常的結(jié)構(gòu)與生理功能，見(jiàn)圖1。

Figure 1.The regulation of cardiac physiological hypertrophy by exercise training.圖1 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)心臟生理性肥大的調(diào)控作用示意圖

4 小結(jié)

綜上所述，在運(yùn)動(dòng)性心臟肥大中，AT1受體、細(xì)胞自噬和miRNAs均在不同的細(xì)胞或分子層面發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。AT1受體是心肌局部性RAS系統(tǒng)中調(diào)控心臟肥大不可或缺的信號(hào)分子，而AT1受體/PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的激活是運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練誘導(dǎo)心臟肥大的主要信號(hào)調(diào)控機(jī)制。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練作為一種機(jī)械性、外源性應(yīng)激刺激，可上調(diào)心肌自噬水平，自噬既能特異性降解過(guò)度合成的蛋白質(zhì)，逆轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)合成與降解的失衡，抑制心臟過(guò)度肥大;也能通過(guò)對(duì)心肌蛋白質(zhì)的質(zhì)量控制，抑制運(yùn)動(dòng)性心臟肥大中可能出現(xiàn)的心功能異常，阻止生理性肥大向病理性肥大的轉(zhuǎn)變。因此，細(xì)胞自噬在構(gòu)成正常水平的心肌蛋白質(zhì)質(zhì)量控制和保持心肌正常的結(jié)構(gòu)與功能方面具有不可替代的作用。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過(guò)調(diào)節(jié)心肌miRNAs及其靶分子的表達(dá)，既能激活與心肌蛋白質(zhì)合成相關(guān)的信號(hào)通路，誘導(dǎo)心臟肥大;也能抑制運(yùn)動(dòng)性心臟肥大中可能出現(xiàn)的心肌纖維化和心功能異常。目前有關(guān)三者之間相互關(guān)系的研究結(jié)果表明，在心肌AT1受體/PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路中，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練既能通過(guò)抑制miR-124、增強(qiáng)其靶基因PI3Kα表達(dá)的方式促進(jìn)心臟肥大，也能通過(guò)激活miR-145、抑制其靶基因TSC2表達(dá)的方式促進(jìn)心臟肥大，而運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的自噬通量水平的增加則可抑制心臟過(guò)度肥大，阻止心臟生理性肥大向病理性肥大的轉(zhuǎn)變，維持心臟正常的結(jié)構(gòu)與生理功能。但目前尚未發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過(guò)細(xì)胞自噬和miRNAs的相互作用從而調(diào)節(jié)心臟生理性肥大的相關(guān)報(bào)道，這有待以后進(jìn)一步探究?？傊芯壳宄嗀T1受體、細(xì)胞自噬和miRNAs的相互關(guān)系以及其在心臟生理性肥大中所扮演的角色，將會(huì)進(jìn)一步豐富與完善運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練誘導(dǎo)心臟肥大的分子調(diào)控理論。

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Cardiac hypertrophy induced by exercise training: the function of AT1 receptor，autophagy and miRNAs

QIAN Shuai-wei，ZHANG Rui-ping，ZHANG An-min

(Department of Sports Medicine，School of Physical Education，Yantai University，Yantai 264005，China.E-mail:zam088@163.com)

As a mechanical and exogenous stimulus，exercise training induces cardiac physiological hypertrophy，and the cardiac structure is changed slowly，steadily and coordinately.Simultaneously，energy metabolism and function of the cardiac muscle are also improved.These are positive adaptations in the heart when experiencing endurance exercise training.Recently，angiotensinⅡtype 1(AT1)receptor，autophagy and miRNAs are all considered as important regulators to cardiac hypertrophy induced by exercise training at different molecular levels.Fully understanding the relations and the important role of AT1 receptor，autophagy and miRNAs in cardiac physiological hypertrophy will further enrich the signaling pathway of cardiac hypertrophy induced by exercise training.

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練;心臟肥大;血管緊張素II 1型受體;自噬;微小RNA

Exercise training;Cardiac hypertrophy;Angiotensin II type 1 receptor;Autophagy;MicroRNAs

R339.4

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2014.03.030

1000-4718(2014)03-0551-07

2013-09-13

2013-12-31

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.31050009);煙臺(tái)大學(xué)青年基金資助項(xiàng)目(No.TY12Z08)

△通訊作者Tel:0535-6901780;E-mail:zam088@163.com