范飛燕

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，遼寧 沈陽 110001）

?綜述?

小生境與神經(jīng)干細胞相互作用研究進展

范飛燕

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，遼寧 沈陽 110001）

神經(jīng)干細胞的自我更新和分化成神經(jīng)系統(tǒng)有賴于神經(jīng)干細胞小生境。而成人腦干細胞小生境的成分已被確定：神經(jīng)干細胞、基質細胞、細胞外基質、基底膜、可溶性因子、脈管系統(tǒng)等。小生境中的細胞之間相互交流、轉換，不斷地實時感知和響應。促進神經(jīng)干細胞的增殖和分化。脈管系統(tǒng)是成體腦室下帶神經(jīng)干細胞小生境的重要成分。細胞外基質通過調節(jié)黏著性和遷移能力等方面來調節(jié)神經(jīng)干細胞的形態(tài)、增殖和分化。

小生境；神經(jīng)干細胞；小生境細胞；脈管系統(tǒng)；細胞外基質

神經(jīng)干細胞（NSCs）存在的微環(huán)境——神經(jīng)干細胞小生境,是一個與許多因素一起作用、復雜、動態(tài)的微環(huán)境。成人腦干細胞小生境的細胞和分子成分已經(jīng)確定：NSCs、基質細胞，細胞外基質（ECM）、基底膜、可溶性因子、脈管系統(tǒng)和細胞黏附等[1-2]。在神經(jīng)干細胞小生境中，無論是NSCs自身還是基質細胞和其他動態(tài)小生境成分必須不斷地實時感知和響應，基于此而形成的一系列的動態(tài)反饋又被認為是調節(jié)NSCs命運的一個關鍵因素[3]。

1 神經(jīng)干細胞小生境的組成和作用

1.1 成體神經(jīng)生發(fā)區(qū)解剖 目前已明確，在成年人腦內終生存在兩個能產(chǎn)生大量神經(jīng)元的區(qū)域：側腦室的腦室下帶（SVZ）和海馬的顆粒下帶（SGZ）。

在SVZ中，小生境由以下成分構成。成體NSCs相鄰的一層室管膜細胞（內襯側腦室壁內層）。存在于小生境中的NSCs靠近內皮細胞、小膠質細胞、室管膜細胞、神經(jīng)元突起[4]。它不僅僅接收血液生成因子和腦脊液生成因子，也接收臨近細胞或遠端傳入的信號。成體神經(jīng)細胞可遷移到相鄰的顆粒細胞層并成長為神經(jīng)元。腦室壁中，成體神經(jīng)干細胞小生境為獨特的“紙風車型”結構[5]。風車的中心含有B1細胞的頂端末梢，在風車周圍則包含兩個結構上截然不同類型的室管膜細胞：其中一種是多纖毛的E1細胞，另一種則是具有纖毛以及非常復雜基體的E2細胞。

而在海馬SGZ小生境則有更多的層狀結構，并有兩種假定的表達前體標記物（Sox2）的NSCs。一種為徑向NSCs或1型祖細胞，有跨越相鄰顆粒細胞層的徑向突起，很少分裂，能夠表達GFAP和 Sox2。另一種是非徑向NSCs或2型祖細胞，有短突起，分裂得更多，能表達Sox2但不表達GFAP。但這兩種前體細胞之間的傳承關系尚不清楚。這些Sox2陽性前體細胞生成神經(jīng)細胞，遷移到相鄰的顆粒細胞層，在那里他們成熟為神經(jīng)元并融入海馬電路。至少其中一些Sox2陽性前體細胞在體內能夠自我更新并生成星形膠質細胞和神經(jīng)元細胞，故而能滿足干細胞的標準[6]。

2 小生境對NSCs的影響

2.1 細胞間的相互作用 室管膜細胞和星形膠質細胞都能產(chǎn)生對于NSCs自我更新和分化起重要作用的分子[7]。室管膜細胞合成分子如色素上皮衍生因子能調節(jié)成年SVZ神經(jīng)干細胞的增殖和分化。并且，室管膜細胞與NSCs還有出乎意料的“血統(tǒng)關系”。在缺血性中風后，通常靜止的室管膜細胞會進入SVZ，重新進入細胞周期和生產(chǎn)嗅球神經(jīng)元。因此，室管膜細胞顯然變成了“神經(jīng)前體”。且在衰老期間或者微小病變后，室管膜細胞將會被取代。目前，尚不清楚為什么室管膜細胞能在微小的而非大的病變中被取代，但是這可能表明鄰近的室管膜細胞都需要成功的一代新的室管膜細胞[8]。

星形膠質細胞在SGZ中調節(jié)NSCs分化。在海馬區(qū)內，徑向NSCs的突起貫穿于整個粒細胞層；這意味著干細胞直接接觸成熟的顆粒神經(jīng)元和星形膠質細胞。成熟的海馬星形膠質細胞表達的Wnt3a直接指示SGZ神經(jīng)干細胞生成神經(jīng)元。但同時星形膠質細胞也可能在SVZ小生境中促進少突膠質細胞分化。少突膠質細胞的生成依賴于小生境中的PDGFA。有研究證明，PDGFA是由星形膠質細胞而非神經(jīng)元產(chǎn)生。這些發(fā)現(xiàn)表明，小生境星形膠質細胞可能通過一個配體（Wnt3a）促進神經(jīng)發(fā)生，并通過另一個配體（PDGFA）促進少突膠質細胞形成。

由此可見，小生境中細胞相互進行交流、轉換，共同維持著小生境的活性。

2.2 神經(jīng)干細胞小生境的脈管系統(tǒng) 脈管系統(tǒng)是神經(jīng)干細胞小生境中的關鍵組成部分[9]。SVZ神經(jīng)干細胞小生境中有一種特殊性質的平面脈管從。再生和穩(wěn)定時，NSCs及子代細胞將緊緊吸附在SVZ血管上。而缺乏星形膠質細胞和周細胞包裹處常常出現(xiàn)再生現(xiàn)象。因此，脈管系統(tǒng)是成體SVZ神經(jīng)干細胞小生境的重要成分。

研究發(fā)現(xiàn)，內皮祖細胞（EPC）的分泌因子能促進成年小鼠的NSCs在體內的自我更新。重組EPC因子1（45 kDa蛋白）促進NSCs自我更新和體外的神經(jīng)發(fā)生。在成人SVZ的血管內皮細胞，脈絡叢以及室管膜細胞均為表達EPC因子的小生境細胞成分。

況且在胚胎發(fā)生時和成人大腦的接受產(chǎn)后神經(jīng)發(fā)生的地區(qū)內，NSCs、內皮細胞前體被發(fā)現(xiàn)存在于在血管小生境中。神經(jīng)發(fā)生和血管形成之間的相互協(xié)調作用影響小生境的穩(wěn)態(tài)和發(fā)展[10]。這些都提示，血管生成和神經(jīng)生成關系密切，表明脈管系統(tǒng)是神經(jīng)干細胞小生境的重要組成成分之一。

2.3 NSCs外的基質成分 ECM是由膠原蛋白、蛋白多糖、彈性蛋白和細胞外間質糖蛋白4大家族組成的三維網(wǎng)絡結構。它通過調節(jié)黏附性、遷移能力以及結合在胞外基質上的各種生長因子和細胞因子來調節(jié)細胞的形態(tài)、黏附、增殖和分化[11]。有研究證明，在成人大腦中，在SVZ神經(jīng)源性區(qū)細胞亞群中表達的ShcA在SVZ神經(jīng)干細胞小生境的裝配或維護非常重要。它作為受體蛋白偶聯(lián)到被激活的表皮生長因子受體（EGFR）上來參與有絲分裂原活化的蛋白激酶（MAPK)通路。此外，一些擴散、可溶性因子可以臨時綁定到ECM的成分如透明質酸和層粘連蛋白上，從而進一步修改小生境?；|的密度本身又會影響細胞的遷移能力，而基質剛度已被證明會影響NSCs的分化。而NSCs附近的神經(jīng)膠質細胞和毛細血管襯里內皮細胞也通過基質合成和降解來不斷地改造ECM。

3 結語

小生境是干細胞生長的微環(huán)境，是一個組織結構、生理功能完整的有序整體。研究小生境細胞的增殖、自我更新、分化或靜止，可以更為清晰地了解干細胞及其環(huán)境，從而揭示出培養(yǎng)干細胞、擴大干細胞生產(chǎn)和體外復制小生境更好的方法來，從而實現(xiàn)在人體外培養(yǎng)干細胞的可能，進而利用干細胞的修復功能，發(fā)展用于更換、取代受損組織的治療方案，促進干細胞移植療法在臨床上的應用，促進再生醫(yī)學的發(fā)展。而深入研究小生境與NSCs的相互作用，將啟發(fā)對腦修復和包括癌癥在內的病理過程起源的一個新思維，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和疾病的研究提供新的思路和途徑。

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1672-7185（2014）22-0019-02

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.22.009

2014-04-02）

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