瞿葉清

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，江蘇 南京 210008)

綜述與專論

急性肝衰竭動(dòng)物模型的研究進(jìn)展

瞿葉清

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，江蘇 南京 210008)

急性肝衰竭是一種伴隨多種臨床癥狀的嚴(yán)重肝損傷疾病，死亡率高，治療難度大，因此制備急性肝衰竭動(dòng)物模型以進(jìn)行治療研究就顯得非常必要。本文綜述了適用于不同種類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的急性肝衰竭模型的制備方法。

急性肝衰竭；模型，動(dòng)物

急性肝衰竭(acute hepatic failure，AHF)是指由多種因素引起的肝功能損傷，它是可危及生命的嚴(yán)重疾病，其臨床表現(xiàn)通常包括肝功能異常、肝臟生化指標(biāo)異常、凝血功能障礙，多達(dá)一半的病例可進(jìn)展為肝性腦病、多器官功能衰竭和發(fā)生死亡。

AHF死亡率很高(>80%)，如何治療嚴(yán)重的AHF是當(dāng)今臨床醫(yī)學(xué)中最具挑戰(zhàn)的難題之一。為了有效地治療AHF，制備與臨床發(fā)病情況類似并可復(fù)制的動(dòng)物模型就顯得非常必要。本文總結(jié)了適用于不同種類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的AHF模型的制備方法，為其合理應(yīng)用提供參考。

1 大鼠和小鼠AHF模型

大鼠是構(gòu)建AHF動(dòng)物模型最常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，品系以Wistar和SD為主。而小鼠ICR、C57BL/6、KM等多種品系均有報(bào)道，說明AHF造模對(duì)小鼠品系無嚴(yán)格要求。

因大、小鼠與豬、犬、兔相比體積很小，較少采用手術(shù)造模，目前主要應(yīng)用肝毒性藥物造模。所應(yīng)用的藥物主要有D-氨基半乳糖胺(D-galactosamine，D-GalN)、硫代乙酰胺(thioacetamide，TAA)、對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)、四氯化碳(carbon tetrachloride，CCl4)等。

1.1 D-氨基半乳糖胺(D-GalN)

D-GalN是一種肝細(xì)胞磷酸尿嘧啶核苷干擾劑，可造成肝彌漫性壞死和炎癥，大劑量可制造AHF。D-GalN進(jìn)入體內(nèi)后，能造成磷酸尿苷耗竭，使依賴其生物合成的核酸、糖蛋白、脂糖等物質(zhì)合成受抑制，限制細(xì)胞器及酶的生成和補(bǔ)充，細(xì)胞器受損致使鈣離子內(nèi)流，引起肝細(xì)胞變性、壞死。

D-GalN和脂多糖(LPS)聯(lián)合用藥是大、小鼠AHF模型最常用的方法之一。LPS是革蘭氏陰性菌外膜的主要成分，D-GalN能加強(qiáng)LPS的急性毒性，而LPS能刺激巨噬細(xì)胞、枯氏細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(TNF-α)，TNF-α在LPS/D-GalN誘導(dǎo)的小鼠肝炎的早期階段能誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡[1]。Wistar大鼠腹腔注射D-GalN 500 mg/kg、LPS 50μg/kg 3 h后，TNF-α水平顯著提高[2]。楊昊臻等[3]用C57BL/6j小鼠進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)，得出理想造模給藥方案為D-GalN 350 mg/kg、LPS 30 μg/kg，混合后稀釋3倍腹腔注射，6 h后可出現(xiàn)典型肝衰竭表現(xiàn)。Lin等[4]報(bào)道給C57BL/6j小鼠腹腔注射50μg/kgLPS和800 mg/kg D-GalN 1d1次，連續(xù)3 d可成功構(gòu)建AHF模型。黃紹芳等[5]給KM小鼠腹腔注射D-GalN 600 mg/kg和LPS5μg/kg，2 h見少數(shù)點(diǎn)狀壞死，6 h匯管區(qū)與中央靜脈之間肝細(xì)胞索部分融合成片狀，細(xì)胞變性壞死，嗜酸性染色加強(qiáng)，胞質(zhì)顆粒消失；至24 h，細(xì)胞完全壞死，未見正常肝細(xì)胞，細(xì)胞溶解出現(xiàn)大片壞死，小葉結(jié)構(gòu)消失，肝竇出血，炎性細(xì)胞浸潤，有吞噬細(xì)胞碎片及色素；血清中TNF-α、IL-1β在6h達(dá)到頂峰，分別為(634.23±35.18)pg/mL和(688.91±48.27)pg/mL。潘慶軍等[6]比較了800 mg/kgD-GalN與不同劑量LPS給小鼠腹腔注射后的造模效果，最終確定LPS劑量以500 μg/kg最佳。

用D-GalN單一誘導(dǎo)也是構(gòu)建大鼠急性肝衰模型的常用方法之一，但是在小鼠模型中鮮有報(bào)道。與LPS聯(lián)合應(yīng)用相比，D-GalN的劑量大幅度增加。劉芳等[7]比較了1.2、1.4、1.6 g/kg三個(gè)劑量一次腹腔注射給藥于雌性SD大鼠后的AHF造模效果，注射后每12 h取血測(cè)定肝功能，發(fā)現(xiàn)48h后肝功能病理變化最為明顯，1.2 g/kg劑量組肝損傷未達(dá)到AHF程度，而1.6 g/kg組死亡率太高，因此認(rèn)為1.4 g/kg劑量最為合適。Zhang等[8]也試驗(yàn)證明，1.4g/kg這個(gè)劑量構(gòu)建的AHF模型的臨床表現(xiàn)、血清學(xué)、組織學(xué)變化和存活率均與人類AHF臨床接近。單獨(dú)采用D-GalN造模也有應(yīng)用更高劑量的報(bào)道。Zhu等[9]給雄性Wistar大鼠(150±20)g腹腔注射2.5 g/kgGalN，連續(xù)3 d，驗(yàn)血結(jié)果表明，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)顯著升高，血清白蛋白(ALB)、膽堿酯酶(CHE)降低，表明建模成功。

應(yīng)用D-GalN制備AHF模型已經(jīng)比較成熟，但是所用劑量目前的文獻(xiàn)報(bào)道還有一定的差別。

1.2 硫代乙酰胺(TAA)

TAA是強(qiáng)烈的肝毒性藥物，給予動(dòng)物后能造成肝小葉中心的壞死和損傷。體外研究也發(fā)現(xiàn)，TAA能夠誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。

與其他造模藥物不同，TAA構(gòu)建的AHF模型會(huì)導(dǎo)致大鼠低血糖和電解質(zhì)紊亂。首次注射TAA后，每12 h內(nèi)需皮下注射10%的葡萄糖及林格氏液25 mL/kg[10]，或者是在大鼠日常飲用的水中添加5%的葡萄糖、0.45%的生理鹽水和0.149%的氯化鉀[11]。魏新智等[12]一次性腹腔注射不同劑量的TAA制作大鼠急性肝損傷模型，檢測(cè)AST、ALT及肝臟病理學(xué)變化。結(jié)果：TAA 200 mg/kg的劑量組血清ALT、AST值顯著升高，病理學(xué)檢查顯示肝細(xì)胞變性壞死，肝臟病理變化均一，雌性鼠的各項(xiàng)指標(biāo)均不如雄性鼠明顯，給藥后24 h急性肝損傷最明顯。

腹腔注射TAA構(gòu)建小鼠模型時(shí)劑量不統(tǒng)一，100 mg/kg[13]、200 mg/kg[14]、1 000 mg/kg等均有報(bào)道[15]，品種以C57BL/6j居多。選用18～22 g C57BL/6j小鼠腹腔注射TAA200 mg/kg，注射第3天比第1天，iNOS mRNA水平增加6.1倍，TNF-α mRNA 增加2.1倍[14]。

1.3 對(duì)乙酰氨基酚(APAP)

約25%的爆發(fā)性肝衰竭和近50%的肝功能異常與用藥有關(guān)，其中非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥APAP是引起急性肝衰竭并需肝移植的首要藥物。正因?yàn)槿绱?，APAP也被用于制備AHF動(dòng)物模型，APAP誘導(dǎo)的AHF的機(jī)制與蛋白結(jié)合、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激有關(guān)[16]，其中線粒體功能障礙是對(duì)APAP導(dǎo)致AHF的最重要的機(jī)制之一：中毒劑量的APAP或其代謝產(chǎn)物可選擇性地失活三磷酸腺苷(ATP)酶復(fù)合體中的高親和力位點(diǎn)，抑制線粒體ATP酶活性，使ATP合成速率下降，并對(duì)線粒體超微結(jié)構(gòu)造成顯著損傷。Rao等[13]用APAP和TAA兩種方法誘導(dǎo)小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，APAP誘導(dǎo)的AHF對(duì)肝臟的損傷作用起效快，神經(jīng)功能退化導(dǎo)致的肝性腦病在8～10 h后出現(xiàn)，而TAA誘導(dǎo)的模型中腦病90小時(shí)后才出現(xiàn)；APAP誘導(dǎo)的模型中血氨濃度增加7倍、血清增加60倍、AST增加10倍、水通道蛋白-4(AQP4)含量增加150%，而TAA誘導(dǎo)的模型中血氨濃度增加5倍、AST增加10倍、ALT增加13倍，AQP4蛋白含量增加85%。兩種實(shí)驗(yàn)方法均證明AQP4蛋白與AHF的腦水腫癥狀有著決定性作用。

1.4 四氯化碳(CCl4)

CCl4是一種非極性的、具有揮發(fā)性的無色液體，可以導(dǎo)致急性肝損傷。由于灌胃給藥后經(jīng)門靜脈吸收直接入肝，因此多采用此給藥方式。給大鼠口服CCl4后12～48 h，大鼠肝臟可出現(xiàn)典型的肝損傷病理變化，表現(xiàn)為彌漫性肝小葉中心帶中間帶肝細(xì)胞氣球樣變伴小葉中心管肝細(xì)胞胞漿凝聚，72 h后病變較輕，僅可見個(gè)別肝小葉中心散在單個(gè)細(xì)胞氣球樣變及小點(diǎn)狀炎細(xì)胞浸潤[17]。采用灌胃法給大鼠30%CCl4(4mL/kg)誘導(dǎo)大鼠AHF模型，造模24h后測(cè)定血中ALT、AST以及肝指數(shù)和胃勻漿中的胃蛋白酶等指標(biāo)，結(jié)果表明模型組上述指標(biāo)與正常組比較均有顯著提高[18]。

CCl4還能與D-GalN和LPS聯(lián)合應(yīng)用制備小鼠慢加AHF模型，即先腹腔注射20%CCl4油溶液5 mL/kg，每周2次，連續(xù)注射12周，制備小鼠慢性肝損傷模型；在12周末次給藥3 d后腹腔聯(lián)合注射1 g/kgD-GalN和10 μg/kgLPS誘導(dǎo)AHF模型[19]。此外，CCl4還能用于制備肝性腦病模型[20]。

高濃度的CCl4對(duì)黏膜有輕度刺激，對(duì)中樞神經(jīng)有麻醉作用，對(duì)肝腎有嚴(yán)重?fù)p傷，使用時(shí)需注意其可能對(duì)實(shí)驗(yàn)者造成健康損害。也有報(bào)道認(rèn)為CCl4誘導(dǎo)的肝衰造成的肝壞死不同于人的肝損傷[15]。

2 兔AHF模型

兔價(jià)格相對(duì)豬、犬等大型動(dòng)物低廉，圍手術(shù)期管理相對(duì)簡單，是研究肝臟外科疾病的良好的動(dòng)物模型。Hung等[21]改進(jìn)了手術(shù)操作，摘除了新西蘭兔前面的三葉肝(占整個(gè)肝的74.12%)，結(jié)扎右外肝的肝蒂(占整個(gè)肝的20.22%)，只留下肝尾葉(占整個(gè)肝的5.67%)，與其他模型相比，該手術(shù)不需要分離肝門靜脈和體靜脈，容易操作和重復(fù)，該模型也適合用于測(cè)試生物人工肝支持系統(tǒng)在AHF的應(yīng)用。

兔出血癥病毒(rabbit hemorrhagic disease virus, RHDV)屬杯狀病毒科，能引起有生命危害的病毒性肝炎，能反映人類AHF的很多特征，如出血性素質(zhì)、腦病、顱內(nèi)高血壓。RHDV模型是兔特有的模型，也是構(gòu)建兔AHF模型的常用方法。選用9周齡的新西蘭兔，肌內(nèi)注射2×104紅血球凝聚單元RHDV，12 h以后，兔神經(jīng)紊亂、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、后軀麻痹，隨后衰竭、呼吸紊亂、心動(dòng)過速，感染RHDV 24 h后血漿AST活性和總膽紅素濃度顯著增加，36 h后 ALT活性與對(duì)照組比顯著增加，48h后ALT、AST和TBIL值均達(dá)到最高值[22]。

曹友德等報(bào)道了一種結(jié)合了手術(shù)與藥物的兔急性肝衰竭模型的制備方法[23]：給兔一次性腹腔注射1g/kgD-GalN和100 μg/kg LPS，同時(shí)加用乳果糖，注射后2 h麻醉動(dòng)物，在近肝門處結(jié)扎法切除肝左葉外緣、右葉外緣及尾葉前部共50%肝組織，平均手術(shù)時(shí)間(25～30) min。

3 豬AHF模型

3.1 藥物造模

APAP是一種常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，過量可以引起肝小葉中央性壞死，因此被應(yīng)用于制備AHF模型。但是，早期研究表明，APAP誘導(dǎo)的模型中豬生存時(shí)間相差很大，并且易發(fā)生致命的高鐵血紅蛋白血癥(methemoglobinemia)或急性貧血，并且在APAP給藥劑量、豬生存時(shí)間和血藥濃度之間缺乏相關(guān)性[24,25]。2011年，Thie等應(yīng)用空腸給藥APAP，并且報(bào)道豬的生存時(shí)間差異變小，在急性肝衰模型制成后平均生存時(shí)間是21± 5 h[26]。Lee等[27]將APAP片混懸于30 mL水中，給藥于豬(30～40 kg，雌性)十二指腸中，起始劑量為0.25 g/kg，每小時(shí)給予維持劑量直至不可逆的急性肝衰發(fā)作(以凝血酶原時(shí)間超過60s為指標(biāo))。剛開始的維持劑量對(duì)于體重在38kg以下或以上的豬分別是3或3.5g/只，隨后根據(jù)情況在0.5～3.5 g范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。

將D-GalN溶于5%葡萄糖溶液中配成10%的溶液，并將pH調(diào)節(jié)到6.8，靜脈注射給藥于5～8月齡的豬(10±3)kg，劑量為0.3 g/kg，可以制備AHF模型[28]。也有報(bào)道采用8～10 kg的雄性實(shí)驗(yàn)豬制備模型，D-GalN頸靜脈給藥劑量為1.5 g/kg[29]，說明給藥劑量還需要進(jìn)一步的規(guī)范。有研究比較了不同劑量給藥后對(duì)豬AHF模型的影響，分3組給藥，劑量分別為0.5、1和 0.75 g/kg，觀察其臨床表現(xiàn)、生理生化指標(biāo)和病理改變，結(jié)果表明，3組實(shí)驗(yàn)都能引出與人的臨床和生化指標(biāo)變化相近的肝功能衰竭的表現(xiàn)，并以0.75 g/kg組最為理想[30]。D-GalN在使用時(shí)要注意實(shí)驗(yàn)人員的自我保護(hù)，給藥時(shí)要戴手套和一次性注射器，其他器械以大量清水沖洗。

3.2 外科手術(shù)模型

部分肝切除和急性肝缺血均可導(dǎo)致肝功能衰竭的發(fā)生。例如將門靜脈和下腔靜脈進(jìn)行端側(cè)吻合，并且結(jié)扎肝動(dòng)脈和膽管可以誘發(fā)爆發(fā)性肝衰[31]。最新的研究將兩者結(jié)合可以制備豬AHF模型:采用35～40 kg的豬作為模型動(dòng)物，切除70%的肝實(shí)質(zhì)并且封閉20 min肝總靜脈血流即可以導(dǎo)致肝衰的發(fā)生，手術(shù)后2 h可以進(jìn)行實(shí)驗(yàn)[32]。

4 犬AHF模型

4.1 藥物造模

黃建偉報(bào)道了一種應(yīng)用藥物造模的方法[33]。取(13.3±1.18) kg的健康比格犬，雌雄各半，第一次靜脈注射30% APAP (0.5 mL/kg)，腹部皮下注射40% CCl4(0.5 mL/kg)，第12 h重復(fù)給藥，給藥途徑相同，給藥劑量為第一次給藥劑量的1/2，建立犬AHF模型。犬建模后24 h內(nèi)死亡率為0，ALT和AST逐漸增加，在第24 h出現(xiàn)高峰;TBIL水平則在第6 h出現(xiàn)高峰，肉眼見肝臟充血腫大，暗紅色與白色相間，光鏡和電子顯微鏡示線粒體腫脹，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)明顯脫粒，細(xì)胞核萎縮等。該模型的優(yōu)勢(shì)是與臨床上多見肝炎病毒及藥物中毒所致的AHF病理生理過程相似，且易于進(jìn)行連續(xù)性監(jiān)測(cè)和體外血液循環(huán)治療，故有望成為人工肝研究新的更理想的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。

Patzer等報(bào)道了應(yīng)用D-GalN造模的方法，給犬靜脈注射1.5 g/kg可以制備AHF模型，平均生存時(shí)間43.7 h，血清生化檢查證實(shí)了模型的構(gòu)建成功[34]。

4.2 外科手術(shù)模型

制備犬AHF模型的手術(shù)方法通常選用肝切除，例如切除80%肝組織造模[35]。陳鐘等[36]報(bào)道了另一種手術(shù)制備犬AHF模型的方法。采用一期門腔端-側(cè)分流、膽總管切斷結(jié)扎術(shù)制備模型，模型犬于術(shù)后血氨、ALT、堿性磷酸酶(ALT)和總膽紅素逐漸升高，凝血酶原時(shí)間延長，F(xiàn)ischer比(支鏈氨基酸/芳香氨基酸)下降，于2周時(shí)最為明顯，14 d后隨著時(shí)間延長，動(dòng)物逐漸死亡。肝臟病理檢查顯示典型的淤膽、匯管區(qū)炎癥、肝細(xì)胞變性、壞死表現(xiàn)，提示模型制作成功。

5 結(jié)語

目前，制備AHF動(dòng)物模型的方法主要是藥物造模和外科手術(shù)造模，對(duì)于大鼠、小鼠等小型動(dòng)物而言，藥物造模是主要方法，對(duì)于豬、犬等動(dòng)物而言，手術(shù)造模也占一定的比例。在藥物造模中，聯(lián)合用藥的比例在增加，而在手術(shù)造模中主要方法是通過肝缺血或肝切除來制備AHF模型。目前，也出現(xiàn)了結(jié)合藥物與手術(shù)造模的方法，模型制備效果較好。

在臨床病例中，急性病毒性肝炎是導(dǎo)致AHF的主要原因，約占病例的72%，此外，藥物肝損傷、中毒也是導(dǎo)致AHF的原因。因此，在臨床病例中，AHF病人往往早期已經(jīng)有一定的肝功能不全，對(duì)于AHF動(dòng)物模型構(gòu)建而言，慢加AHF模型更能模擬臨床的發(fā)病特征，但是這種模型往往構(gòu)建周期較長，限制了其推廣應(yīng)用。

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Recent advances in research on animal models of acute hepatic failure

QU Ye-qing

(Animal Laboratory Center, the Affiliated Drum Tower Hospital,Medical School of Nanjing University,Jiangsu Nanjing 210008, China)

Acute hepatic failure (AHF) is a severe liver disease associated with a variety of clinical symptoms. AHF is difficult to treat and with a high mortality rate. Therefore, it is necessary to establish animal models of AHF for the investigation of therapy. In this article, the preparation methods of AHF animal models are reviewed which are applicable to different types of animals.

Acute hepatic failure; Animal models

瞿葉清(1980-)，女，獸醫(yī)師，從事動(dòng)物實(shí)驗(yàn)管理及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)工作。E-mail: quyeqing1980@163.com。

R33

A

1671-7856(2014) 08-0057-05

10.3969.j.issn.1671.7856. 2014.008.013

2014-05-07