黃乃思吳炅

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032

鈣化灶的影像學評估和化學成分分析在乳腺癌診療中的價值

黃乃思綜述吳炅審校

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032

乳腺鈣化灶在乳腺癌的早期診斷、監(jiān)控復發(fā)及判斷預后方面有重要意義。目前乳腺鈣化形成的機制尚不明確。腫瘤微環(huán)境中生理性礦化調(diào)節(jié)因子的失調(diào)，可能是鈣化產(chǎn)生的重要原因。傳統(tǒng)的診斷方法主要依賴于影像學上鈣化灶的形態(tài)學特征和分布特點，它們與乳腺癌的病理類型、腫瘤生物學特性有關。與形態(tài)學相比，乳腺鈣化灶的化學成分可能與腫瘤性質(zhì)關系更為密切。依照化學成分，乳腺鈣化可以分為兩型，I型為二水草酸鈣，出現(xiàn)在良性病變中；Ⅱ型為羥基磷灰石，見于增生性病變，多為惡性。同時，Ⅱ型鈣化中碳酸鹽的含量與腫瘤惡性程度相關。雖然數(shù)字乳腺斷層融合X線攝影等技術的出現(xiàn)優(yōu)化了鈣化灶的影像學診斷方法，但依舊不能提供鈣化灶化學成分的信息，也不能準確界定腫瘤的性質(zhì)。最新的研究利用拉曼光譜可以無創(chuàng)地獲取鈣化的化學成分信息，用于區(qū)分良惡性鈣化灶，可能是未來診斷的發(fā)展方向。

乳腺癌；鈣化灶；化學成分；診斷

乳腺癌是一項全球性的公共衛(wèi)生問題，也是最常見的導致死亡的腫瘤，大約占成年女性因腫瘤死亡總數(shù)的16%。在無癥狀的乳腺癌中，30%～50%的患者只表現(xiàn)為乳腺X線攝影的鈣化灶［1］。對于這些患者來說，乳腺鈣化灶是唯一的診斷依據(jù)。鈣化灶在原位癌中尤其常見。原位癌預后良好，鮮有轉(zhuǎn)移，特別是在年輕患者、高級別病變中，鈣化出現(xiàn)的概率比較大［2］。在保乳患者的隨訪中，鈣化灶的出現(xiàn)也預示了腫瘤的復發(fā)。29%～80%的復發(fā)，最初都表現(xiàn)為乳腺X線攝影上的鈣化灶，伴或不伴有其他復發(fā)的征象［3］。這些研究結果都表明，乳腺鈣化灶的檢出對乳腺癌的早期診斷、復發(fā)監(jiān)控有重要意義。

雖然乳腺X線攝影可以較敏感地檢出鈣化灶，但無法明確界定鈣化灶的性質(zhì)。有文獻報道，對76～79歲的女性進行乳腺X線攝影篩查，86%的人都可以發(fā)現(xiàn)鈣化灶［4］。然而，在影像學檢出的鈣化中，只有10%～25%被活檢證實為惡性腫瘤［5］。過多的活檢不僅增加了醫(yī)療費用和活檢相關的并發(fā)癥，也增加了患者的焦慮。

鑒于鈣化灶對于臨床的重要意義，研究鈣化灶的形成機制，有利于我們進一步理解鈣化灶對腫瘤微環(huán)境的影響，以及與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關系；而最新的診斷方法，不但能在形態(tài)學方面更清晰地顯示鈣化灶的存在，而且能在化學成分分析層面上提供診斷信息，有利于提高診斷的靈敏度和特異度。

1 鈣化灶的形成機制尚不明確

鈣化灶來源于乳腺中鈣的沉積，可以分為營養(yǎng)不良性鈣化和轉(zhuǎn)移性鈣化兩種。前者由局部環(huán)境的紊亂造成，一般不伴有系統(tǒng)性的鈣代謝障礙；后者多由高鈣血癥所致［6］，如甲狀旁腺功能亢進、骨質(zhì)破壞增加、維生素D相關代謝紊亂和腎功能衰竭，此類患者全身都可能有鈣的沉積。大多數(shù)的乳腺鈣化灶屬于營養(yǎng)不良性鈣化。

目前對于乳腺鈣化形成機制的研究還很有限。以往的研究認為，鈣化形成的分子機制與病變性質(zhì)有關。在纖維腺瘤和低度惡性腫瘤中，分泌物的聚集導致鈣化的形成；在惡性腫瘤中，腫瘤細胞大量繁殖，繼而血供不足壞死，使細胞微環(huán)境酸中毒，細胞的結構蛋白和酶變性，無法降解細胞壞死產(chǎn)生的蛋白，因此細胞壞死的殘骸不斷堆積，最終形成壞死性鈣化。

最新的研究顯示，與生理性的礦化過程相似，乳腺鈣化灶的形成可能是一個細胞主動介導的過程，源于生理性礦化增強因子和抑制因子間的不平衡［7］。有很多蛋白參與了生理性的礦化過程，其中很多與乳腺癌的發(fā)生有關。骨橋蛋白(osteopontin，OPN)一般被認為是礦化過程的抑制物，但在一些特殊情況下，如去磷酸化或者構象發(fā)生改變時，也能促進鈣化的形成。在乳腺癌中，OPN的表達水平較良性病變和正常組織高［8］；并且OPN的過表達也與乳腺癌中微鈣化灶的沉積和腫瘤的骨轉(zhuǎn)移相關。在壞死型鈣化中，OPN可能來源于巨噬細胞。壞死導致的炎性反應募集了大量巨噬細胞，巨噬細胞可以分泌OPN［9］，介導了鈣化的產(chǎn)生。Cox等［10］推測，乳腺細胞表面的堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)可以把有機磷酸鹽水解成無機磷酸鹽(Pi)，并通過Na-Pi共轉(zhuǎn)運體把Pi轉(zhuǎn)入到乳腺細胞內(nèi)。進入細胞后，Pi與鈣離子結合，形成羥基磷灰石，并轉(zhuǎn)運出細胞。但羥基磷灰石如何轉(zhuǎn)運出細胞的機制尚不明了。OPN和無機焦磷酸鹽(inorganic pyrophosphate，PPi)都有阻礙羥基磷灰石形成結晶的作用，它們的表達水反饋性地上調(diào)［11］。與此同時，ALP的表達水平也上調(diào)，它的去磷酸化作用使OPN和PPi失活，喪失了對羥基磷灰石的抑制作用。因此，羥基磷灰石逐漸沉積在細胞外基質(zhì)內(nèi)，以膠原蛋白作為底物，形成結晶。

這個機制的提出，大多建立在細胞培養(yǎng)和體外實驗的基礎上，因此，還需要進一步的研究證實。另外，有大量證據(jù)表明，生理性和病理性的鈣化過程可能起始于基質(zhì)小泡，它通過鈣通道蛋白和膜聯(lián)蛋白聚集鈣離子，并逐漸影響到小泡周圍間隙和膠原纖維［12］。人類骨肉瘤細胞系Saos-2可以產(chǎn)生基質(zhì)小泡，其中含有羥基磷灰石［13］。在體外實驗中，幾種乳腺細胞系也能產(chǎn)生基質(zhì)小泡，其數(shù)量與腫瘤的侵襲性相關。目前還不清楚基質(zhì)小泡如何參與乳腺鈣化灶的形成過程。乳腺組織中有大量的膠原纖維，它們在鈣化形成中的作用也不明了。

2 鈣化灶形態(tài)特征與腫瘤病理及預后相關

診斷乳腺鈣化灶的傳統(tǒng)方法，主要依賴于乳腺鉬靶影像學上鈣化灶的形態(tài)學特征和分布特點，即乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Breast Imaging-Reporting and Data System，BI-RADS)分級的診斷標準［14］，具體如下。①典型良性鈣化：皮膚鈣化，血管鈣化，粗糙或爆米花樣鈣化，粗棒狀鈣化，圓形鈣化，中空狀鈣化，蛋殼狀或環(huán)形鈣化，牛奶樣鈣化，縫線鈣化，營養(yǎng)不良性鈣化，點狀鈣化；②中間性鈣化(可疑鈣化)：不定形模糊鈣化和粗糙不均質(zhì)鈣化；③高度惡性可能的鈣化：細小的多形性鈣化(顆粒點狀鈣化)和線樣或線樣分支狀鈣化(鑄形鈣化)。

除此之外，鈣化的分布方式也有一定的診斷意義，彌散鈣化、區(qū)域鈣化、聚集性鈣化、線狀或節(jié)段性的鈣化，都提示惡性可能大。總的來說，良性鈣化的常見征象為：＞1 mm的圓形鈣化，外表光滑，致密，分布廣泛，通常為雙側，可伴隨其他的良性病變。惡性鈣化的常見征象為：聚集性的多形性或線狀、分枝狀鈣化，1 cm3中有5枚以上鈣化灶［15］。鈣化灶的動態(tài)變化也對診斷有提示意義，通常新出現(xiàn)的或新增加的鈣化惡性的可能較大［6］。

研究顯示，鈣化灶形態(tài)與病理類型有關。例如，無定型鈣化是一種中間型的鈣化，60%最終病理為良性，20%為惡性，后者中浸潤性癌占10%，導管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)占90%。線狀或分枝狀鈣化一般提示腫瘤分化較差，伴有粉刺型壞死；該類患者保乳術后較易出現(xiàn)局部腫瘤細胞殘留和復發(fā)，浸潤性癌患者5年生存率較低［16］。成簇狀的鈣化是分泌型鈣化，如果數(shù)量較多，密度高，伴有局部的腫塊，則高度提示惡性可能。鈣化灶的有無與患者的年齡、原發(fā)腫瘤的大小無關，但和淋巴結的狀態(tài)及預后有關。有微鈣化的患者，腫瘤累及淋巴結的個數(shù)遠較無鈣化的患者多，生存時間也顯著縮短。對于腫瘤小但伴有鑄型鈣化的患者，生存率比腫瘤同等大小、不伴鈣化的患者低［17］。伴有鈣化的浸潤性導管癌，腫瘤體積更大，累及的淋巴結更多，8年生存率也更低，特別是伴有鑄型鈣化的患者，預后更差［18］。但并不是所有的研究結果都支持這一結論。鈣化灶的存在對治療方式也有一定提示作用，Gajdos等［19］發(fā)現(xiàn)，鈣化灶預示著較強的HER-2/neu免疫活性，而HER-2陽性的患者可以接受赫賽汀靶向治療。并且，鈣化灶的出現(xiàn)，不論是否伴有乳房腫塊，往往提示存在廣泛導管內(nèi)癌成分(extensive intraductal component，EIC)［20］。EIC陽性患者的腫瘤殘留可能是EIC陰性患者的3倍，保乳手術中切緣陽性的機會更高。

影像學上的鈣化有時并不能在最終病理上看到。一是因為空心針穿刺等活檢方式取到的組織量不夠多；二是因為一部分鈣化的主要成分為草酸鈣，它在常規(guī)染色時不可見，可能的原因是制片過程中鈣有所損失［21］，或組織沒有被完全固定。大多數(shù)惡性鈣化都在100～300 μm，但對于＜100 μm的鈣化，X線攝片無法清晰顯示，因此，有時候病理診斷時可以找到影像學上沒有發(fā)現(xiàn)的鈣化。

3 鈣化灶的化學成分與腫瘤性質(zhì)相關

與形態(tài)學相比，乳腺鈣化灶的化學成分可能與腫瘤的性質(zhì)關系更密切。鈣化灶的化學成分不僅能提示鈣化灶的良惡性，也能提供一部分組織學分級的信息。

乳腺鈣化按化學成分可以分為兩種類型。I型鈣化以二水草酸鈣為主，是分泌產(chǎn)生的，多發(fā)現(xiàn)在囊性增生性病變中，很少有惡變［22］；Ⅱ型鈣化以羥基磷灰石為主，它是磷酸鈣鹽的一種，多出現(xiàn)在增生性的病變中，既可能是良性的，也可能是惡性的。Ⅱ型鈣化比I型更為常見，約是I型的2～3倍。但目前為止，我們還無法利用乳腺X線攝影區(qū)分I型和Ⅱ型乳腺鈣化。

Haka等［23］應用拉曼光譜分析，在切除的乳房組織中，準確地區(qū)分出了這兩種類型鈣化。他們還發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型鈣化的化學組成有細微差異。與惡性增生病變相比，良性病變中蛋白質(zhì)含量較低，碳酸鈣含量較高。究其原因，可能是由于腫瘤微環(huán)境的差異，一些磷酸根被碳酸根所替代。應用這種方法鑒別乳腺良惡性鈣化的靈敏度可達88%，特異度達93%。

進一步研究顯示，Ⅱ型鈣化中的化學成分與病理分級之間有密切關系。Baker等［4］發(fā)現(xiàn)Ⅱ型鈣化中的碳酸鹽含量與腫瘤的惡性程度相關。浸潤癌、原位癌和良性病變中碳酸鹽的含量分別為1.41%、1.83%和2.08%。在1～3級的浸潤性癌和不同級別的DCIS中，隨著腫瘤惡性程度的增加，碳酸鹽含量不斷減少。低、中級別DCIS中的碳酸鹽含量也和高級別DCIS有顯著差異，這可能與羥基磷灰石的活性有關。Morgan等［24］發(fā)現(xiàn)，在人正常乳腺細胞和乳腺癌細胞系中，羥基磷灰石晶體可以誘導有絲分裂，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)的產(chǎn)生，有著強大的生物學作用。但是，高濃度的碳酸根增加了羥基磷灰石的反應性和溶解度，降低了其穩(wěn)定性，進而阻斷了一些酶的激活通路，抑制了腫瘤的活性。同時，惡性鈣化灶中基質(zhì)：礦物質(zhì)(氨基化合物：磷酸鹽)比值也較良性鈣化灶高，但在不同級別的浸潤性癌和不同級別的DCIS中，差異無統(tǒng)計學意義。一種可能的解釋是，侵襲性的病變細胞活性和蛋白含量較高，而良性鈣化灶中的礦物質(zhì)含量較高［6］。

基于現(xiàn)有對鈣化灶的成分分析，還不能準確鑒別良惡性鈣化灶。因此，我們可以借鑒一些研究其他組織鈣化化學成分的方法。在腎臟微小結石的研究中，有學者利用基于同步輻射的傅里葉變換紅外顯微波譜辨別出了10 μm以下結石的成分，并且這些化學成分與腎臟疾病的病因直接相關。如白磷礦鈣與女性慢性泌尿道感染有關；磷酸氫鈣與高尿鈣癥、甲狀旁腺功能亢進有關；二羥腺嘌呤是腺嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥的證據(jù)［25］。乳腺鈣化灶中還有大量未知的化學結構，闡明鈣化灶的化學組成可能對了解良惡性鈣化的成因至關重要。目前，鮮見鈣化灶的化學成分與乳腺癌病理類型、臨床預后關系的報道。

4 診斷乳腺鈣化灶的方法

迄今為止，乳腺鈣化灶的診斷方法仍以影像學的形態(tài)診斷為主。與乳房B超和MRI相比，X線在顯示鈣化方面有著不可比擬的優(yōu)越性。全數(shù)字化乳腺X線攝影(full-field digital mammography，F(xiàn)FDM)被公認為是乳腺腫瘤的首選檢查方式，但其靈敏度(60%～90%)、特異度(80%～95%)并不高［26］，尤其是有較高的假陽性率，不是最理想的檢查方法。

數(shù)字乳腺斷層融合X線攝影(digital breast tomosynthesis，DBT)是一項新的數(shù)字攝影方法，能夠提高乳腺腫瘤病變各種征象的清晰度，提高癌灶的檢出率，降低假陽性率。傳統(tǒng)的乳房攝影方法常常受到腺體組織重疊的影響，對于亞洲女性而言尤為如此。DBT通過不同角度投照，將所獲得的投影重建為三維影像，可以一定程度上減少組織重疊的影響，更易發(fā)現(xiàn)隱藏在致密腺體或病變中的微小鈣化［27］。雖然DBT顯示單個鈣化的細節(jié)優(yōu)于FFDM，但由于照射劑量較低，產(chǎn)生的圖像噪聲比較大，對微小鈣化的診斷有一定影響［28］。運動偽影模糊了鈣化灶的形態(tài)，是降低DBT空間分辨率和敏感性的主要原因。但是，DBT有助于觀察鈣化灶周圍的腫塊及組織糾結情況，可以作為FFDM的輔助診斷方式，尚不能完全替代它［29］。

除此之外，近年出現(xiàn)了一些新的乳腺影像學診斷技術。例如，漫射光層析成像(diffuse optical tomography，DOT)運用近紅外光譜(nearinfrared，NIR)，對腫瘤血紅蛋白進行定量分析。由于血紅蛋白含量與腫瘤血管形成、腫瘤缺氧直接相關，DOT可以簡單、經(jīng)濟，且無創(chuàng)地提供良惡性腫瘤的功能診斷［30］。但這些新方法對鈣化灶的診斷沒有突破性的進展。

與形態(tài)診斷相比，乳腺鈣化的成分分析很可能是未來的發(fā)展方向。目前，已經(jīng)有無創(chuàng)的手段可以測量鈣化成分的光譜學信息。2007年Stone等［31］報道，利用空間偏移的拉曼光譜對深度為10 mm的鈣化組織進行分析，可以準確辨認出這兩類鈣化；2008年，這一檢測深度可達27 mm，并預測這一檢測深度有望達到3～5 cm。近來，這一技術被應用于與空心針穿刺活檢同步判斷乳腺良惡性，診斷乳腺癌的靈敏度和特異度達62.5%和100%，顯示了拉曼光譜在乳腺鈣化灶診斷方面的巨大潛力［32］。

5 總結

目前，人們對乳腺鈣化的了解主要停留在其形態(tài)學方面。但大量的證據(jù)表明，鈣化灶與乳腺腫瘤的性質(zhì)、病理類型、臨床預后方面有關，預示鈣化灶的形成可能影響到了腫瘤微環(huán)境，并且參與了腫瘤細胞的增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移。因此，如何早期、準確、特異地檢出和區(qū)分乳腺鈣化灶性質(zhì)顯得尤為重要。理想的乳腺鈣化灶的診斷方式應當是無創(chuàng)的、安全的、經(jīng)濟的，并且達到較低的假陽性率，能夠在人群乳腺癌篩查中應用。目前，乳腺鈣化的診斷方式主要基于影像形態(tài)學特征。一些關于鈣化灶化學成分的研究顯示，鈣化灶的成分分析有著巨大的發(fā)展?jié)摿Γ@一技術仍不成熟，尚未應用于臨床診療。隨著技術的革新，也許能建立新的乳腺鈣化的診斷系統(tǒng)。

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Breast calcification plays a major role in breast cancer: form radiology assessment to chemical composition analysis

HUANG Nai-si, WU Jiong (Department of Breast Surgery, Fudan University

Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

WU Jiong E-mail: wujiong1122@vip.sina.com

Breast calci fi cation plays an important role in breast cancer in various areas, such as early-stage diagnosis, recurrence monitoring and prognosis prediction. However, the mechanism of breast calci fi cations remains elusive. One proposed mechanism is based on an imbalance between the enhancers and inhibitors of physiological mineralization. Traditionally, the classi fi cation of breast calci fi cation is based on the assessment of morphology and distribution. These radiology features are closely related to pathology and biological behavior of tumor. However, chemical composition of calci fi cations can provide us with more information about tumor status. Calci fi cations could be divided into two categories according to chemical composition. Type I (calcium oxalate) is found in benign breast disease, while type Ⅱ (hydroxyapatite) is found in proliferative lesions, mostly to be associated with malignancy. Moreover, carbonate concentrations in type Ⅱ calci fi cations is related to pathology grades. Despite emerging imaging technologies such as digital breast tomosynthesis, they are unable to yield any information on chemical composition of breast calci fi cations and thus cannot provide a de fi nitive marker for classifying benign and malignant lesions. Recent researches show that using Raman spectroscopy, the chemical information of calcification could be obtained noninvasively and might provide us with a better mode for calci fi cation diagnosis in the future.

Breast cancer; Calci fi cation; Chemical composition; Diagnosis

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.09.011

R737.9

A

1007-3639(2014)09-0707-06

2013-11-14

2014-05-30）

吳炅 E-mail:wujiong1122@vip.sina.com