方東行，何立群，鄭賢國

(1. 上海中醫(yī)藥大學中醫(yī)文獻研究所，上海 201203；2. 上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海 200021)

IgA腎病(IgAN)是一種復雜的、免疫相關性的、以IgA或以IgA為主的免疫復合物在腎小球沉積并伴有各種病理損傷的腎小球腎炎，血尿為其最主要的臨床表現，可為無癥狀性的血尿和蛋白尿，也可為急性腎炎綜合征、腎病綜合征或伴有高血壓、腰痛、反復上呼吸道感染等，有20～30%的患者發(fā)展成終末期腎衰。本病屬于中醫(yī)學“尿血”、“虛損”、“腰痛”、“水腫”、“腎風”等范疇?；谥委烮gAN的期刊論文具有分布分散、數量大的特點，我們以“IgA腎病”為主線，借助VIP中文科技期刊數據庫、CNKI中國期刊全文數據庫等檢索工具，收集2001年至2013年6月間的期刊文獻入錄“IgA腎病現代期刊文獻數據庫”。目前已收集 1703篇文獻(平均每年有130余篇)，其中涉及中醫(yī)藥、中西醫(yī)結合的文獻約占72%。在此基礎上，我們對近5年來發(fā)表的相關文獻進行了初步的脈絡梳理和分析。

1 臨床研究

1.1 理論探討

趙著華等對156例原發(fā)性IgAN患者觀察發(fā)現，腎臟免疫沉積物IgA和IgA+C3沉積者多見于脾腎氣虛型，其次為肺腎氣虛型；IgA+IgG和IgA+IgG+C3沉積者多見于氣陰兩虛型，其次為肝腎陰虛型；IgA+IgG+IgM和IgA+IgG+IgM+C3沉積者多見于脾腎陽虛型；組間比較均P<0.05[1]。王少華等對IgAN患者100例觀察發(fā)現，肉眼血尿的風熱上擾型發(fā)生率最高(44.4%)，鏡下血尿的濕熱下注型發(fā)生率最高(50.0%)，鏡下血尿伴蛋白尿的氣陰兩虛型發(fā)生率最高(63.8%)，風熱上擾型和濕熱下注型的血肌酐升高發(fā)生率低(均0.0%)；中度系膜增生的風熱上擾型較濕熱下注型發(fā)生率高(22.2%、0.0%)，Lee分級Ⅰ～Ⅱ級的風熱上擾型較瘀血阻絡型發(fā)生率高(33.3%、11.1%)，陰虛內熱型的局灶增生較中度系膜增生發(fā)生率高(40.0%、5.0%)；球性硬化、血管病變患者的瘀血阻絡發(fā)生率最高(66.7%、50.0%)，間質纖維化的瘀血阻絡發(fā)生率最高(55.6%)[2]。毛加榮等觀察91例IgAN患者發(fā)現，病理學分級中l(wèi)ee氏分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型各占14.28%、35.16%、34.06%、13.18%、2%,病理類型輕者多表現為無癥狀血尿和(或)蛋白尿,療效較好,而病理類型重者臨床表現多為急進性腎炎、慢性腎功能不全,其療效差、預后差；中醫(yī)證型從脾肺氣虛、氣陰兩虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛證轉變,腎臟病理分級也逐漸從Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級轉變,兩者之間存在一定的對應關系[3]。楊雪軍等認為,陰虛內熱是IgA 腎病的主要病機，其證型的轉歸多呈現脾腎氣虛、陰虛、氣陰兩虛、陰陽兩虛的過程，其治法有寒溫并進、攻補兼施、升中有降、開中有闔、進中有退、清中有溫、陽中求陰、陰中求陽等[4]。陳香美等介紹了中國中西醫(yī)結合學會腎臟疾病專業(yè)委員會推薦的IgAN西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證分型指南。本病中醫(yī)的核心病機為正虛邪實，其辨證流程為首辨分期(急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期)，再辨主證、次證；先辨正虛再辨邪實。急性發(fā)作期的證型有外感風熱、下焦?jié)駸?，慢性持續(xù)期有肺脾氣虛、氣陰兩虛、肝腎陰虛和脾腎陽虛證等[5]。

1.2 中醫(yī)藥治療

(1)辨證分型治療。馮高飛等將41例IgAN患者辨證分為4型治療。風熱上犯、結于咽喉用養(yǎng)陰清肺湯，肝腎陰虛、濕熱內蘊用知柏地黃湯合二至丸，氣陰兩虛、濕瘀阻絡用清心蓮子飲，脾腎兩虛、統(tǒng)攝無權用歸脾湯合濟生腎氣湯加減。治療3個月后，總有效率為90.2%(37/41)，中醫(yī)主證候計分、尿紅細胞計數、24h尿蛋白定量均有不同程度的好轉(均P<0.05)[6]；(2)自擬專方治療。謝素瓊將40例IgAN患者均給予活血化瘀中藥復腎湯(黃芪、熟地黃、山藥、丹參、益母草、莪術等)治療，6個月后總有效率為85%(34/40)。治療后患者尿蛋白定量及尿紅細胞計數均有不同程度好轉(均P<0.05)；病理分型為Ⅰ、Ⅱ級的患者總有效率為100%(11/11),病理分型為Ⅲ、Ⅳ級的患者總有效率為83.3%(20/24)和60.0%(3/5)[7]。盛磊等將90例IgAN熱結咽喉證患者分成2組，治療組用中藥養(yǎng)陰清肺湯加減(生地黃、玄參、赤芍、仙鶴草、白茅根、川貝母等)口服，對照組用西藥對癥治療。經治3個月后，總有效率分別為82.2%(37/45)和66.7%(30/45)，組間比較P<0.05。治療組24h尿蛋白定量、尿紅細胞計數治療后明顯降低(P<0.05)，組間比較P<0.05[8]。

1.3 中西醫(yī)結合治療

丁英鈞等將111例以蛋白尿為主的IgAN患者分為2組。在基礎治療(低鹽、優(yōu)質蛋白飲食，用西藥控制血壓、血脂、尿蛋白、感染等)基礎上,治療組給予腎絡通方(黃芪、丹參、川芎、地龍、蟬蛻、烏梢蛇等),對照組給予洛丁新均治療12個月。結果，治療組和對照組的總有效率分別為78.9%(45/57)、50.0%(27/54)；組間比較(P<0.01)。治療后2組中醫(yī)癥狀積分比較P<0.01。治療組治療后24h尿蛋白定量降低,血漿清蛋白(ALB)升高,與治療前比較(P<0.05)；組間比較亦均P<0.05[9]。馬紅珍等將60例氣陰兩虛型本病患者分為2組各30例,對照組常規(guī)西藥進行降壓、抗凝等治療，治療組在對照組基礎上聯用加減參芪地黃湯(黨參、黃芪、生地黃、山藥、山茱萸、茯苓)。結果：①治療后2組患者24 h尿蛋白定量均明顯下降(P<0.05)；組間比較，在8周、12周時治療組下降更顯著(P<0.01)。②治療后治療組血肌酐顯著下降(P<0.05),而對照組下降不明顯(P>0.05)；2組間在8周、12周時血肌酐下降有明顯差異(P<0.05)。③治療組腎小球濾過率(eGFR)、中醫(yī)證候積分均明顯改善(P<0.05)；組間比較，P<0.05[10]。由于雷公藤多苷不包含該藥中所有的抗炎及免疫抑制活性成分，而改良的中藥飲片雷公藤免煎濃縮劑則可避免煎煮，且能全成分提取。沈沛成等將64例IgAN患者分為治療組(常規(guī)西藥加用雷公藤顆粒免煎劑)和對照組(常規(guī)西藥)，療程6個月。結果：降尿蛋白總有效率分別為78.1%(25/32)、43.8%(14/32)，組間比較P<0.05。治療后8～24周,治療組的尿足細胞(位于腎小球毛細血管壁最外層，構成腎小球血液濾過屏障)陽性率低于對照組(均P<0.05)；2組患者的尿足細胞相關分子(裂孔膜上跨膜蛋白nephrin)及尿nephrin/尿肌酐值較治療前均降低,且治療組降低更明顯(均P<0.01)[11]。王瑞娟等將46例IgAN患者分為治療組22例和對照組24例，對照組用常規(guī)西藥加骨化三醇治療,治療組在對照組基礎上聯用黃葵膠囊。結果2組 24 h 尿蛋白定量在治療1個月、3個月及6個月后依次降低(均P<0.05)，且相應時間點組間比較均P<0.05[12]。

1.4 文獻統(tǒng)計分析及循證醫(yī)學研究

蔡峰等用文本挖掘技術探索中成藥及西藥治療IgAN的用藥規(guī)律。在中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)中收集臨床報道文獻2602篇，并對數據進行加工、人工降噪、文本挖掘、統(tǒng)計分析等。結果顯示，雷公藤多苷片、黃葵膠囊、止血片(墨旱蓮、地錦草、拳參、土大黃、珍珠母)、百令膠囊(發(fā)酵蟲草菌粉)、丹參注射液、腎炎四味片(細梗胡枝子、黃芪、黃芩、石韋)等依次為治療IgA腎病的高頻中成藥；免疫抑制劑、ACEI(血管緊張素轉化酶抑制劑)、糖皮質激素、抗凝藥、ARB(血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑)、阿魏酸鈉等依次為治療IgA 腎病的高頻西藥；雷公藤多苷片、黃葵膠囊和ACEI、ARB、糖皮質激素分別是聯用時常用的中成藥和西藥[13]。劉壯竹等研究具有免疫抑制作用的中成藥治IgAN的療效和安全性。檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗中心數據庫、PubMed、EMBASE(2011-5-5)及中國期刊數據庫CNKI、VIP、CBM和萬方醫(yī)學網(2011-4-25)。共納入文獻11篇，患者627例，并對這些文獻進行信息提取和質量評價。結果顯示，雷公藤多苷、黃葵膠囊能降低患者尿蛋白定量，火把花根片在降低本病患者尿蛋白定量、尿紅細胞計數、血肌酐方面均較對照組具有優(yōu)勢。不良反應方面，雷公藤多苷或其聯合ACEI/ ARB的主要表現為肝功能異常及女性月經紊亂，黃葵膠囊有個別患者出現腹脹[14]。

2 實驗研究

肖匯穎等對大鼠IgAN模型(10只)用腎炎寧方(黃芪、生地黃、黨參、女貞子、三七粉、仙鶴草等)治療，發(fā)現該方可明顯抑制模鼠腎組織中核轉錄因子-κB(NF-κB，可調控一系列重要的免疫因子表達，參與腎組織損害及腎間質纖維化形成)的分泌及其mRNA表達[15]；肖匯穎等還發(fā)現，該方可明顯抑制模鼠腎組織中腫瘤壞死因子-α(TNF-α，促炎因子和免疫調節(jié)因子)的分泌及其mRNA表達,減少模鼠的24h尿蛋白定量[16]。陳紅波等將大鼠IgAN模型分為正常、模型對照、雷公藤、中藥低劑量及高劑量治療組(每組12只)，中藥組用參芪地黃湯(黨參、黃芪、生地黃、山藥、山萸肉、茯苓)治療12周后，檢測結果顯示，中藥高劑量組和雷公藤組均能有效降低IgAN大鼠尿蛋白定量；其機制是通過上調腎組織足細胞相關分子(nephrin、podocin)及其基因nephrinmRNA、podocinmRNA的表達，穩(wěn)定腎小球裂孔隔膜分子屏障及電荷屏障，維持足細胞形態(tài)及功能完整以減少尿蛋白的漏出(均P<0.05)[17]。盧嫣等將大鼠IgAN模型分為正常組、模型對照組、中藥組(黏膜方)、西藥組(福辛普利鈉)和中西醫(yī)結合(黏膜方+福辛普利)組,觀察治療后各組血清和腎組織異常糖基化的IgA1水平、血清IgA-纖維連接蛋白(IgA-FN)、腎組織轉化生長因子-β1(TGF-β1)和α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)及其mRNA的表達。結果顯示，血清中異常糖基化的IgA1水平與腎間質纖維化程度密切相關，黏膜方(柴胡、黃芩、黨參、黃芪等)能減輕模鼠血清及腎臟異常糖基化IgA1水平,改善腎間質纖維化(均P<0.05)[18]。

3 討論

從目前IgAN的中醫(yī)證型研究來看，已有學者對本病中醫(yī)證型與腎臟病理改變的關系、辨證流程、分型標準及治療機制等進行研討；但本病中醫(yī)證候表現個體差異較大，且隨病程發(fā)展而變化，如何建立病證結合的IgAN動物模型等仍待深入研究。從治療看，有辨證分型(分期)論治、自擬專方治療等，以中西醫(yī)結合治療的報道較為集中。許多學者在常規(guī)西藥治療的基礎上以補腎益氣、養(yǎng)陰清肺、活血通絡等為治則，加用中藥復方或單味中藥治療本病，均取得了一定的療效；但目前的報道多為小樣本臨床觀察，科研設計、療效評價標準等亦不夠統(tǒng)一。筆者對近年來發(fā)表的相關文獻分析后認為，鑒于IgAN的臨床、病理及中醫(yī)證候表現的多樣性，應依據臨床表現分型，個體化用藥并適時調整治療方案，以達到安全、有效的目標。IgAN依據臨床表現可分為6型。一是無癥狀性尿檢異常型：多形性紅細胞尿為主，中醫(yī)證候為腎氣陰兩虛者，用補腎固攝、滋養(yǎng)氣陰中藥(黃芪、地黃、薺菜花、玉米須、仙鶴草、金櫻子等)。蛋白尿為主者，加補腎固攝、清熱驅風中藥(芡實、山藥、六月雪、旱蓮草、黃葵、地龍等)，并結合西藥ACEI/ARB治療。伴中醫(yī)脈絡瘀阻證候者，加活血通絡中藥(丹參、積雪草、益母草、莪術、水蛭等)。腎病理出現活動性指標(細胞增生、間質炎細胞浸潤、節(jié)段性小新月體形成等)者，加補腎、解毒、除濕中藥(淫羊藿、土茯苓、虎杖、豨薟草等)，西藥用激素治療，應堅持早期、足量、長療程、慢減量的原則，可慎加免疫抑制劑(應關注其不良反應)；二是反復發(fā)作性肉眼血尿型：風熱上擾者用疏風散熱、養(yǎng)陰寧絡中藥(蟬衣、連翹、玄參、黃芩、仙鶴草等)；合并風濕內擾者加徐長卿或雷公藤顆粒免煎劑。西醫(yī)治療應祛除誘因(上呼吸道感染及時應用抗生素，扁桃體炎反復發(fā)作宜考慮摘除病灶)；三是大量蛋白尿(呈腎病綜合征)型：在中藥治療基礎上，無血壓增高及腎衰竭(腎病理呈輕微病變)者，加用ACEI/ARB和激素；有高血壓及腎衰竭(腎病理顯示系膜增生重，局灶節(jié)段腎小球硬化等)者，可加激素、免疫抑制劑；四是高血壓型：中藥可加菊花、漏蘆、天麻、知母、生地、丹皮等，西藥用ACEI/ARB，結合低鹽飲食、魚油(對腎及心血管有保護作用)等，可選加鈣阻滯劑(CCB)及小劑量利尿劑；五是血管炎型：起病隱匿者癥狀輕微，但腎病理可見節(jié)段性纖維素樣壞死，或有小型細胞性新月體；起病急重者，腎功能急驟惡化，有襻壞死、細胞性新月體形成>30%。在中藥加ACEI/ARB基礎上給予甲基潑尼松龍(MP)沖擊治療或加免疫抑制劑；六是慢性腎衰竭型：IgAN腎衰竭早期(血肌酐Scr 133～250 μmol/L)者，用補腎固攝、滋養(yǎng)氣陰中藥加百令膠囊及西藥(ACEI/ARB、激素、免疫抑制劑)。腎衰竭中期(Scr>250 μmol/L)，中藥可加附子、制大黃、桃仁、砂仁等，還可采用結腸點滴、藥浴等多種治療途徑；西藥可加開同，并以低蛋白飲食以保護腎臟。終末期腎病(Scr>442 μmol/L)，西醫(yī)可用替代(透析)治療等，重點在于延緩腎功能惡化、維持機體內環(huán)境穩(wěn)定。

[1] 趙著華,萬廷信,姜敏,等.IgA腎病證候分型與腎臟免疫沉積物相關性分析[J].中醫(yī)藥學報,2012,40(3):71-73.

[2] 王少華,張紅霞,劉桂芬, 等.以血尿為主的IgA腎病辨證分型與病理相關性研究[J].臨床合理用藥雜志,2013,6(3中):103-104.

[3] 毛加榮,劉建紅,程小紅.IgA腎病病理組織學及中西醫(yī)臨床研究[J].陜西中醫(yī),2012,33(8):968-970.

[4] 楊雪軍,何立群,沈慶法. “陽中求陰”在IgA腎病治療中的應用舉隅[J]. 新中醫(yī),2012,44(8):227-228.

[5] 陳香美,鄧躍毅,謝院生，等.IgA腎病西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證分型的實踐指南[J].中國中西醫(yī)結合雜志,2013,33(5):583-585.

[6] 馮高飛，王鐵良.辨證分型治療IgA腎病42例療效觀察[J].黑龍江中醫(yī)藥,2009,38(1)：30-32.

[7] 謝素瓊.活血化瘀法治療不同病理分型IgA腎病療效觀察[J].新中醫(yī),2013,45(2):33-35.

[8] 盛磊,金勁松.養(yǎng)陰清肺湯加減治療IgA腎病熱結咽喉證療效觀察[J].新中醫(yī),2013,45(3):56-58.

[9] 丁英鈞，潘莉，王月華，等.中藥自擬方腎絡通治療以蛋白尿為主的IgA腎病臨床研究[J].中國全科醫(yī)學，2010,13(7)：781-783.

[10] 馬紅珍,陳紅波,何靈芝,等.加減參芪地黃湯治療IgA腎病“氣陰兩虛”證臨床療效觀察[J].浙江中醫(yī)藥大學學報,2012,36(5):491-493.

[11] 沈沛成，何立群，汪維.雷公藤免前劑對IgA腎病患者尿蛋白及尿足細胞的影響[J].上海中醫(yī)藥大學學報，2011，25；(4):41-44.

[12] 王瑞娟,周楊,張曉群,等.黃葵膠囊聯合骨化三醇對IgA腎病的療效觀察[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志,2013,14(3):352-353.

[13] 蔡峰，鄭光，郭洪濤，等.基于文本挖掘技術的中成藥及西藥治療IgA腎病用藥規(guī)律研究[J].中國中醫(yī)急癥,2011,20(10)：1627-1629.

[14] 劉壯竹,林淑嫻,劉旭生.具有免疫抑制作用的中成藥治療IgA腎病的系統(tǒng)評價[J].中國全科醫(yī)學,2012，15(1B):134-138.

[15] 肖匯穎，陳小華，張雪娟.腎炎寧方對IgA腎病模型大鼠腎臟組織核轉錄因子-κB表達的影響[J].河北中醫(yī)藥學報，2012，27(2)：5-6.

[16] 肖匯穎,陳小華,戎曙欣.腎炎寧方對IgA腎病模型大鼠腎臟組織腫瘤壞死因子-α表達的影響[J].新中醫(yī),2012,44(7):159-160.

[17] 陳紅波，莊英，馬紅珍，等.參芪地黃湯對IgA腎病大鼠腎組織nephrin、podocin蛋白及其mRNA表達的影響[J].中醫(yī)雜志,2013,54(7):601-604.

[18] 盧嫣，韓世盛，王怡.黏膜方對IgA腎病大鼠異常糖基化IgA1及腎間質纖維化的干預及機制研究[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志,2013,14(5):392-395.