周超、龐璽倬綜述， 郭濤審校

脊髓刺激治療頑固性心絞痛新進(jìn)展

周超、龐璽倬*綜述， 郭濤審校

脊髓刺激（SCS）用于頑固性心絞痛治療的歷史已有20余年，脊髓刺激能有效緩解頑固性心絞痛患者的癥狀和改善患者生活質(zhì)量，其機(jī)制可能與改善心臟植物神經(jīng)張力平衡與穩(wěn)態(tài)有關(guān)，可緩解心絞痛癥狀，進(jìn)而改善心功能。而脊髓刺激治療后心肌灌注變化的多項(xiàng)研究結(jié)果尚存在矛盾，故其改善心肌灌注的效果尚無定論。目前脊髓刺激的顯效作用的機(jī)制不明確，限制了脊髓刺激在頑固性心絞痛治療中更廣泛的應(yīng)用。許多研究證實(shí)脊髓刺激顯著提高頑固性心絞痛患者生活質(zhì)量，其治療頑固性心絞痛的效果與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）和心肌激光打孔（PMR）相近，而治療費(fèi)用和安全性則優(yōu)于CABG、激光打孔等常規(guī)療法。脊髓刺激被大規(guī)模臨床應(yīng)用治療頑固性心絞痛前，尚需更多臨床研究證據(jù)的支撐。

頑固性心絞痛；脊髓刺激；機(jī)制；生活質(zhì)量；成本效益；安全性

1 頑固性心絞痛

頑固性心絞痛：冠心病（CAD）患者接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）、激光打孔（PMR）等經(jīng)典血運(yùn)重建手術(shù)和強(qiáng)化藥物干預(yù)后，仍出現(xiàn)頻發(fā)、持續(xù)、嚴(yán)重的心肌缺血癥狀，患者的生活質(zhì)量因此明顯下降。由于冠狀動(dòng)脈舒縮活動(dòng)和胸痛反射強(qiáng)度均與植物神經(jīng)的活動(dòng)密切相關(guān)，頑固性心絞痛嚴(yán)重程度并不完全和冠狀動(dòng)脈狹窄和心肌缺血程度成正比。交感神經(jīng)過度興奮所致心臟植物神經(jīng)張力失衡往往成為疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素[1]?，F(xiàn)有臨床治療方法有一定治療效果，但費(fèi)用昂貴，且多不適用于有手術(shù)禁忌的患者。隨著脊髓刺激（SCS）治療技術(shù)的日益成熟，為頑固性心絞痛的治療提供了一種新的選擇。

2 脊髓刺激

脊髓刺激是借助微電極向特定脊髓節(jié)段背側(cè)區(qū)發(fā)放持續(xù)、高頻、低能量交流電刺激的物理療法。1977年Melzack等提出了疼痛傳遞的門控理論后，脊髓刺激相繼被用于多種疼痛的治療。1987年Meglio，Murphy等根據(jù)這一理論，率先將脊髓刺激應(yīng)用于治療心絞痛。至今脊髓刺激的應(yīng)用已擴(kuò)展到多種心血管疾病的治療。其中，頑固性心絞痛的研究最為活躍，在顯效機(jī)制，療效、安全性研究等方面都有新的進(jìn)展。

3 脊髓刺激實(shí)施方法

脊髓刺激裝置由埋藏式高頻電脈沖發(fā)生器、刺激導(dǎo)線電極、體外程控儀三部分組成。通常選用可激發(fā)脊髓背側(cè)束神經(jīng)纖維的置入式裝置進(jìn)行治療。在受試者的T4～T5水平背部正中線做一小橫切口。在X線下，用特制的穿針將近端電極置于硬膜外間隙C7平面，連接脈沖器并進(jìn)行體外刺激，同時(shí)仔細(xì)調(diào)節(jié)電極尖端位置。較大的刺激強(qiáng)度用于緩解心絞痛,較小的刺激強(qiáng)度用于預(yù)防心絞痛發(fā)作。

4 脊髓刺激的作用機(jī)理的探討

4.1脊髓刺激抑制過度興奮的心臟交感神經(jīng)活動(dòng)

內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)包括交感神經(jīng)，副交感神經(jīng)及內(nèi)在交聯(lián)的神經(jīng)元。內(nèi)在交聯(lián)的神經(jīng)元不僅相互聯(lián)絡(luò)，還能通過快速而及時(shí)的改變，起到彼此協(xié)調(diào)功能的作用。多種疾病都受到自主神經(jīng)功能失調(diào)的影響[2]，頑固性心絞痛的進(jìn)展亦與自主神經(jīng)系統(tǒng)失平衡狀態(tài)有關(guān)。脊髓刺激通過刺激相關(guān)神經(jīng)元，使在頑固性心絞痛中過度興奮的交感神經(jīng)受到抑制，可降低心臟腎上腺素的釋放，同時(shí)，也使全身腎上腺素釋放減低，起到平衡和穩(wěn)定交感、副交感神經(jīng)的作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)整個(gè)心內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)，改善心臟功能。減低了過度的交感活性后，整體心肌耗氧量降低也使心臟獲益[3]。脊髓刺激亦通過調(diào)節(jié)內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)來改善心臟功能，在IWGN試驗(yàn)中，脊髓刺激有效的抑制了因交感功能亢奮所致心律失常，進(jìn)而改善了與之相關(guān)的心肌缺血。脊髓刺激通過星狀神經(jīng)元發(fā)揮作用，阻止了因過度的內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)的興奮所致的房性心律失常。Cardinal等[4]發(fā)現(xiàn)，脊髓刺激對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生了某種預(yù)保護(hù)的作用，心肌細(xì)胞受脊髓刺激刺激后對(duì)缺血耐受性明顯改善。脊髓刺激持續(xù)性治療的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，脊髓刺激可以改善左心室功能，減少了心肌梗死面積，心肌酶的釋放。同時(shí)，心肌凋亡在脊髓刺激組也明顯受到抑制[5]。

Diedrichs等[6]在對(duì)脊髓刺激治療頑固性心絞痛患者的研究中，將既往常規(guī)的術(shù)后3月觀察終點(diǎn)延長(zhǎng)至12個(gè)月的觀察，在復(fù)查中行MIBI-SPECT檢查發(fā)現(xiàn)患者心肌灌注明顯好轉(zhuǎn)，缺血的情況也得到一定改善。這種效果可能是由于長(zhǎng)時(shí)間對(duì)調(diào)節(jié)內(nèi)臟神經(jīng)平衡的作用?；颊咝g(shù)后運(yùn)動(dòng)耐量增加，也加快了側(cè)枝循環(huán)的建立，使心肌血流增加，缺血狀況好轉(zhuǎn)。Emanuelsson則通過對(duì)心臟指數(shù)、核素掃描等數(shù)據(jù)的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)心肌耗氧量在降低的同時(shí)，左心室收縮功能也得到改善[7]。近期研究發(fā)現(xiàn)，脊髓刺激亦有改善非缺血性心力衰竭和心律失常發(fā)作的作用[8]，而這一領(lǐng)域的研究目前正逐漸成為脊髓刺激的研究熱點(diǎn)[9]。盡管其具體機(jī)制尚有很多地方不甚清楚，但可以認(rèn)為，脊髓刺激在某種程度上降低了交感神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)活性，穩(wěn)定了內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)的不平衡狀態(tài)，進(jìn)而提高了頑固性心絞痛患者的心肌功能。尤其是當(dāng)這種不平衡源自心肌缺血時(shí)，效果更為明顯[6]。

4.2脊髓刺激改善心肌血液灌注

脊髓刺激能有效緩解心絞痛的癥狀，減少患者使用硝酸酯類藥物的用量，同時(shí)，增加了患者的運(yùn)動(dòng)耐量，在心電圖檢查中也發(fā)現(xiàn)ST段抬高的程度減低[10]。但其治療效果是否與冠狀動(dòng)脈血流增加有關(guān)，至今仍然存在爭(zhēng)議。部分學(xué)者認(rèn)為，即使是頑固性心絞痛的患者，其心肌儲(chǔ)備也沒有完全耗竭。通過適當(dāng)?shù)膶?duì)心內(nèi)臟神經(jīng)的刺激，使微小血管舒張，可以改善心肌灌注。在Mobilia 等[11]在研究中發(fā)現(xiàn)，脊髓刺激后患者冠狀動(dòng)脈血流增加，尤其是先前血流灌注較差部分血流增加更多。治療后其血流灌注得到了有效改善，出現(xiàn)了冠狀動(dòng)脈血流重分布的現(xiàn)象。X綜合征患者經(jīng)脊髓刺激治療后，也發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈血流增多[12]。但是，Norrsell等[13]的研究并沒有發(fā)現(xiàn)與上述研究相類似的結(jié)果，脊髓刺激治療后，沒有發(fā)現(xiàn)心肌灌注有明顯變化。Hautvast等的實(shí)驗(yàn)中，行脊髓刺激術(shù)后6周的頑固性心絞痛患者，冠狀動(dòng)脈血流沒有增加，但是患者在運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)中，觀察到心肌血流有重分配現(xiàn)象[12]。Kingma 等[14]為了驗(yàn)證這一結(jié)果，進(jìn)行了脊髓刺激治療犬心絞痛模型的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果也顯示脊髓刺激并沒有增加心肌血流，也沒有發(fā)現(xiàn)心肌血流在缺血區(qū)域出現(xiàn)重分布。

脊髓刺激對(duì)頑固性心絞痛患者癥狀的減輕，可能與心肌灌注的改善沒有直接聯(lián)系。經(jīng)脊髓刺激治療的頑固性心絞痛患者更可能是通過其對(duì)內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定作用而獲益[14]。綜上，只有一部分研究支持脊髓刺激治療后能有效增加冠狀動(dòng)脈血流，或改善心肌血流重分布，故這理論目前仍然存在爭(zhēng)議。

4.3脊髓刺激緩解心絞痛癥狀

根據(jù)Melazack and Wall 在1965提出的門控學(xué)說，認(rèn)為脊髓刺激主要通過刺激脊髓背側(cè)束非痛覺A類纖維，抑制脊髓丘腦束C類纖維沖動(dòng)傳遞，進(jìn)而降低星狀神經(jīng)元內(nèi)臟傳入神經(jīng)的電沖動(dòng)以緩解疼痛。頑固性心絞痛患者行脊髓刺激術(shù)后，疼痛癥狀得到緩解（發(fā)作頻率和程度都降低了），硝酸酯類藥物的用量也減少[15]。脊髓刺激可能使如伽馬氨基丁酸的釋放神經(jīng)因子的釋放，進(jìn)而使谷氨酸和天冬氨酸等興奮性氨基酸釋放等減少，增加貝塔內(nèi)啡肽的釋放[16]，這些因子的變化都與痛覺減低有關(guān)。不過，患者最終的獲益可能是因?yàn)樘弁礈p輕后的心肌收縮力和心肌耗氧量減低的緣故，產(chǎn)生了對(duì)血流重建的有利效果[17]?？傮w來說，脊髓刺激通過緩解患者疼痛癥狀，增加運(yùn)動(dòng)耐量，明顯提高了患者長(zhǎng)期的生活質(zhì)量。

5 脊髓刺激的療效和安全性

5.1脊髓刺激對(duì)頑固性心絞痛的治療效果

多項(xiàng)研究都發(fā)現(xiàn)，脊髓刺激可以有效改善頑固性心絞痛患者的生活質(zhì)量。EARL試驗(yàn)對(duì)10個(gè)中心的頑固性心絞痛患者進(jìn)行了為期3年的隨訪，發(fā)現(xiàn)經(jīng)脊髓刺激治療后，患者運(yùn)動(dòng)耐量明顯提高。Lanza 等對(duì)21年來已行脊髓刺激的1204例頑固性心絞痛患者進(jìn)行了回顧性研究，通過SF-36量表的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)脊髓刺激使患者的運(yùn)動(dòng)耐量提升，心絞痛發(fā)生頻率降低到原有的45%～84%，硝酸酯藥物的用量也降低到75%，生活質(zhì)量亦明顯得到改善。同時(shí)，脊髓刺激對(duì)穩(wěn)定型原發(fā)性微血管心絞痛（MVA）的治療使患者心功能分級(jí)明顯改善[18]。在SPiRiT試驗(yàn)，分別性激光打孔和脊髓刺激治療，以術(shù)后3個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月為觀察點(diǎn)，多種評(píng)分量表來評(píng)估患者生活質(zhì)量，并對(duì)運(yùn)動(dòng)耐量時(shí)間進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后24個(gè)月，分別對(duì)比行脊髓刺激和激光打孔患者，兩類患者都有相似的運(yùn)動(dòng)耐量時(shí)間（P=0.96），生活質(zhì)量評(píng)分，CCS等評(píng)分都明顯改善， 脊髓刺激的治療效果不差于激光打孔治療[19]。脊髓刺激治療的安全性目前也得到了更多認(rèn)可。在ESBY研究中，Mannheimer 等[20]發(fā)現(xiàn)脊髓刺激與CABG都明顯緩解心絞痛癥狀，減少硝酸酯類藥物的攝入，同時(shí)提高生活質(zhì)量。兩者間的治療效果相似，彼此間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。脊髓刺激并發(fā)癥明顯較CABG少，創(chuàng)傷也更小。但研究也發(fā)現(xiàn)，兩者5年的死亡率都沒有因?yàn)橹委煻档汀?/p>

Taylor等[21]完成了針對(duì)脊髓刺激治療頑固性心絞痛的meta分析，他們通過分析7篇隨機(jī)對(duì)照研究實(shí)驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)了經(jīng)過脊髓刺激治療的270位頑固性心絞痛患者，對(duì)缺血負(fù)荷、功能分級(jí)、生活質(zhì)量、抗缺血治療、費(fèi)用和不良事件等進(jìn)行評(píng)估。發(fā)現(xiàn)脊髓刺激治療頑固性心絞痛的效果與CABG及激光打孔相似，治療效果差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與安慰劑對(duì)照組進(jìn)行比較，脊髓刺激不僅明顯提高了運(yùn)動(dòng)耐量，改善各量表評(píng)分，其發(fā)生感染、脫位、出血的風(fēng)險(xiǎn)也極低。

多項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死引起的疼痛并不因脊髓刺激治療而被掩蓋，治療后也沒有增加死亡率。Lanza等[19]認(rèn)為，全因死亡率和心臟相關(guān)的死亡率約在6%～10%和4%～6%，脊髓刺激治療后死亡率大約在3%～5%， 脊髓刺激治療組與安慰劑組的死亡率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5.2實(shí)施脊髓刺激的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)

在前述的SPiRiT試驗(yàn)中，除了療效方面的結(jié)論外，在費(fèi)用上脊髓刺激體現(xiàn)出了優(yōu)越的成本效益。24個(gè)月后脊髓刺激的總費(fèi)用平均為6892歐元，激光打孔為13350歐元。脊髓刺激為所行患者節(jié)約了近一半的費(fèi)用。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，部分人群對(duì)脊髓刺激調(diào)節(jié)的治療較為敏感，他們?cè)谥委熃K點(diǎn)的收益更加明顯[19]。因此，如何制定標(biāo)準(zhǔn)，篩選出這一類更適合行脊髓刺激患者，已成為未來的一個(gè)重要關(guān)注點(diǎn)。Dyer等[22]對(duì)頑固性心絞痛患者行脊髓刺激以前2年和用后2年的比較，發(fā)現(xiàn)使用脊髓刺激后，對(duì)于頑固性心絞痛患者，其治療費(fèi)用約節(jié)省了46%。費(fèi)用的減省則主要體現(xiàn)在對(duì)頑固性心絞痛患者健康照料花費(fèi)方面。2010年啟動(dòng)的RASCAL研究，設(shè)計(jì)了脊髓刺激與傳統(tǒng)治療頑固性心絞痛的方法、經(jīng)皮神經(jīng)刺激等其他神經(jīng)調(diào)節(jié)治療方法對(duì)比研究，并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化價(jià)—效分析的研究。實(shí)驗(yàn)將于2014年中旬結(jié)束，并將提供更多對(duì)脊髓刺激在臨床應(yīng)用的可行性和成本效益分析方面的結(jié)果[23]。

6 結(jié)論

綜上，隨著脊髓刺激治療機(jī)制研究的深入，已發(fā)現(xiàn)脊髓刺激的顯效機(jī)制可能與調(diào)節(jié)自主神經(jīng)平衡，促進(jìn)心肌灌注，減輕痛覺等有關(guān)。其治療效果與CABG和激光打孔等治療并沒有明顯差別，且具有更好的成本效益。脊髓刺激對(duì)于頑固性心絞痛患者來說，是一種有效、安全、符合成本效益的治療手段。被認(rèn)為是一種良好的頑固性心絞痛補(bǔ)充性治療方案。但脊髓刺激要廣泛的應(yīng)用于頑固性心絞痛的治療，尚需要有更多大樣本、高質(zhì)量的RCT研究和價(jià)—效分析等提供證據(jù)支撐。

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2014-01-19)

（編輯：汪碧蓉）

650032 云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科

周超 碩士研究生 主要從事心臟電生理研究 Email:zhouc2009@126.com 通訊作者：郭濤 Email:guotao20@hotmail.com*為共同第一作者

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A

1000-3614( 2014 ) 10-0855-03

10.3969/ j. issn. 1000-3614. 2014.10.024