何建國(guó)，楊濤

述評(píng)

肺動(dòng)脈高壓治療新視野

何建國(guó)，楊濤

隨著肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制研究的突破性進(jìn)展，針對(duì)不同信號(hào)通路的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)逐漸被認(rèn)識(shí)。至今已有10多種新型肺動(dòng)脈高壓靶向藥物陸續(xù)上市，目前治療肺動(dòng)脈高壓的靶向藥物主要有作用于內(nèi)皮素通路的藥物，作用于一氧化氮通路的藥物和作用于前列環(huán)素通路的藥物。上述藥物主要用于治療動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓和慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓，其在臨床中的應(yīng)用極大地改善了肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后。

肺動(dòng)脈高壓；靶向藥物；治療

隨著肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制研究的突破性進(jìn)展，針對(duì)不同信號(hào)通路的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)逐漸被認(rèn)識(shí)[1]。自第一個(gè)靶向藥物依前列醇問(wèn)世以來(lái)，至今已有10多種新型肺動(dòng)脈高壓靶向藥物陸續(xù)上市，靶向藥物在臨床中的應(yīng)用極大地改善了肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后，使肺動(dòng)脈高壓的治療進(jìn)入了一個(gè)嶄新的時(shí)代。

1 作用于內(nèi)皮素通路的藥物治療

內(nèi)皮素通過(guò)與肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞上的內(nèi)皮素受體A和B結(jié)合，可產(chǎn)生促進(jìn)血管收縮和細(xì)胞分裂的作用。內(nèi)皮素受體B在內(nèi)皮細(xì)胞上也有表達(dá)，其激活可引起擴(kuò)血管、抗增生物質(zhì)的釋放，如一氧化氮（NO）、環(huán)前列腺素，來(lái)平衡內(nèi)皮素1的作用。盡管內(nèi)皮素受體A和B的活性不同，非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑與選擇性內(nèi)皮素受體A拮抗劑療效不相上下。

波生坦：屬口服非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，可以拮抗內(nèi)皮素受體A和B，BREATHE等5項(xiàng)RCT研究證實(shí)其可改善動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓（PAH），包括特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH）、結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓（CTD-PAH）和艾森曼格綜合癥患者的運(yùn)動(dòng)耐量、功能分級(jí)、血流動(dòng)力學(xué)和超聲心動(dòng)圖指標(biāo)，并可延遲臨床惡化時(shí)間[2-6]。服用波生坦的患者中有10%會(huì)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高，該現(xiàn)象呈劑量依賴性，在減量或停用此藥后肝功能可恢復(fù)。建議患者服用此藥時(shí)每月監(jiān)測(cè)肝功能。波生坦已被批準(zhǔn)用于治療PAH患者。

安立生坦：屬選擇性內(nèi)皮素受體A拮抗劑，ARIES-1和ARIES-2研究證實(shí)該藥物可改善IPAH、先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓（CHD-PAH）及人免疫缺陷病毒所致的肺動(dòng)脈高壓（HIV-PAH）患者的癥狀、運(yùn)動(dòng)耐量和血流動(dòng)力學(xué)，并推遲臨床惡化出現(xiàn)的時(shí)間[7]。肝功能異常發(fā)生率0.8%～3%，而服用其他內(nèi)皮素受體拮抗劑出現(xiàn)肝功能損害的患者在改用安立生坦后肝功能異常不會(huì)繼續(xù)進(jìn)展，因此服用此藥期間不需要每月監(jiān)測(cè)肝功能。另外，此藥可能會(huì)導(dǎo)致外周水腫。該藥已被批準(zhǔn)用于世界衛(wèi)生組織（WHO）功能分級(jí)為II級(jí)和III級(jí)的PAH患者。

馬西替坦：屬非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，是在波生坦分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改良后的產(chǎn)生藥物，提高了治療的有效性和安全性。該藥物具有受體持續(xù)結(jié)合和良好組織穿透能力，SERAPHIN研究證實(shí)馬西替坦可提高PAH患者的運(yùn)動(dòng)耐量，并降低臨床惡化和死亡的發(fā)生率[8]。該藥物無(wú)肝毒性，但可引起血紅蛋白降低，發(fā)生率為4.3%。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)馬西替坦用于治療PAH，該藥物有望在中國(guó)上市。

2 作用于一氧化氮通路的藥物治療

肺血管內(nèi)皮細(xì)胞可釋放NO，NO可通過(guò)NO-可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）-環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cGMP）通路調(diào)節(jié)肺血管張力，維持肺血管正常結(jié)構(gòu)和肺循環(huán)的低阻力狀態(tài)。NO合成減少及上述傳導(dǎo)通路異常參與肺動(dòng)脈高壓的形成。

5型磷酸二酯酶抑制劑：該類藥物可抑制5型磷酸二酯酶的活性，減少cGMP的降解，通過(guò)NO/cGMP途徑可以使肺動(dòng)脈平滑肌擴(kuò)張，還具有抗增殖作用。該類藥物有：① 西地那非：該藥物為一種口服5型磷酸二酯酶抑制劑。已有5個(gè)RCT研究證實(shí)西地那非可改善PAH患者的運(yùn)動(dòng)耐量、癥狀及血流動(dòng)力學(xué)[9-13]。該藥物在美國(guó)和歐洲已被批準(zhǔn)用于治療PAH，劑量為20 mg 每日三次。其副作用主要與擴(kuò)血管有關(guān)（如頭痛、臉紅、鼻出血等）?；谂R床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，美國(guó)和歐洲還批準(zhǔn)西地那非的靜脈制劑可用于不能口服的PAH患者。② 他達(dá)那非：該藥半衰期較長(zhǎng)，PHIRST研究表明他達(dá)那非40 mg每天一次可以改善PAH患者運(yùn)動(dòng)耐量，并可延長(zhǎng)臨床惡化時(shí)間，其副作用與西地那非相似[14]。該藥物在國(guó)外已被批準(zhǔn)用于PAH。③ 伐地那非：EVALUATION研究表明，伐地那非5mg每天兩次可以改善PAH患者的運(yùn)動(dòng)耐量、血流動(dòng)力學(xué)也可延長(zhǎng)臨床惡化時(shí)間，但該研究樣本量較少，目前該藥物尚未被批準(zhǔn)治療PAH[15]。上述三種藥物在中國(guó)均未注冊(cè)肺動(dòng)脈高壓的適應(yīng)癥。

可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑：該類藥物不依賴于NO而促進(jìn)cGMP的生成，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該類藥物具有抗增殖、改善肺血管重塑的作用。新近的PATENT研究和CHEST研究證實(shí)，可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶刺激劑Riociguat可改善PAH和慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）患者的運(yùn)動(dòng)耐量、血流動(dòng)力學(xué)和WHO功能分級(jí)，并可以延遲臨床惡化時(shí)間[16,17]。該藥物已被FDA批準(zhǔn)用于PAH及CTEPH患者，并有望在中國(guó)上市。其與5型磷酸二酯酶抑制劑合用可引起低血壓和其他相關(guān)副作用，故兩者是禁忌合用。

3 作用于前列環(huán)素通路的藥物治療

前列環(huán)素主要由內(nèi)皮細(xì)胞生成，具有強(qiáng)大的擴(kuò)血管、抑制血小板聚集、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和抗增殖的作用，前列環(huán)素合成減少參與PAH的發(fā)生與發(fā)展。

前列環(huán)素類似物：① 貝前列素：是第一個(gè)化學(xué)性穩(wěn)定且可口服的前列環(huán)素類似物，ALPHABET研究和一項(xiàng)美國(guó)的研究顯示該藥物可以改善患者運(yùn)動(dòng)耐量，但其效果只能維持3～6個(gè)月，且不能改善患者的血流動(dòng)力學(xué)[18,19]。目前貝前列素只在日本和韓國(guó)被批準(zhǔn)用于治療PAH。② 依前列醇：其半衰期為3～5分鐘，室溫下只能保存8小時(shí)。該藥為靜脈制劑，使用時(shí)需要通過(guò)導(dǎo)管靜脈泵入。該藥物可改善IPAH和硬皮病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者的癥狀、運(yùn)動(dòng)耐量和血流動(dòng)力學(xué)，并可以降低IPAH患者的死亡率[20]。嚴(yán)重不良事件主要與用藥方式有關(guān)，包括局部感染、導(dǎo)管阻塞、敗血癥等。目前靜脈使用依前列醇已被批準(zhǔn)用于治療PAH。③ 伊洛前列素：是化學(xué)性相對(duì)穩(wěn)定的前列腺素類似物，可口服、靜脈和吸入應(yīng)用。AIR研究證實(shí)吸入伊洛前列素（6～9 次/天，2.5～5 mg/次），可改善PAH和CTEPH患者的癥狀、運(yùn)動(dòng)耐量和血流動(dòng)力學(xué)[21]。患者對(duì)該藥有很好的耐受性，副作用主要為臉紅及下頜痛。吸入伊洛前列素在很多國(guó)家（包括中國(guó)）已被批準(zhǔn)用于PAH。新西蘭還批準(zhǔn)靜脈用伊洛前列素治療PAH。④ 曲前列尼爾：是依前列醇的三環(huán)聯(lián)苯胺類似物，化學(xué)穩(wěn)定性好，可在室溫下靜脈、皮下或口服應(yīng)用。皮下應(yīng)用該藥物可以改善PAH患者的癥狀、運(yùn)動(dòng)耐量和血流動(dòng)力學(xué)[22]；TRUST研究[23]表明靜脈應(yīng)用該藥物亦有效，但該研究計(jì)劃入選126例患者，因安全問(wèn)題提前終止試驗(yàn)，最終只納入了45例；FREEDOM研究結(jié)果表明口服曲前列尼爾不能改善PAH患者的運(yùn)動(dòng)耐量；還有研究證實(shí)吸入該藥物也可以治療PAH[24]。目前皮下應(yīng)用已被多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于PAH，靜脈應(yīng)用被美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)用于不能耐受皮下注射者，其不良反應(yīng)主要為輸入部位的疼痛。吸入應(yīng)用也被被美國(guó)批準(zhǔn)應(yīng)用于PAH。但口服應(yīng)用尚未批準(zhǔn)用于治療PAH。在國(guó)內(nèi)皮下和靜脈應(yīng)用已被批準(zhǔn)治療PAH。

前列環(huán)素受體激動(dòng)劑：Selexipag為一種口服的前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，該藥物及其代謝產(chǎn)物可以在體內(nèi)模擬前列環(huán)素，激活前列環(huán)素受體，但其藥理作用仍與前列環(huán)素存在差異。有研究顯示Selexipag治療17周時(shí)可以改善PAH患者的肺血管阻力[25]。目前一項(xiàng)更大樣本評(píng)價(jià)Selexipag改善PAH患者終點(diǎn)事件的RCT研究（GRIPHON研究）正在進(jìn)行中。Selexipag尚未被批準(zhǔn)治療PAH。

4 作用于血小板源性生長(zhǎng)因子的藥物治療

肺小動(dòng)脈狹窄和阻塞是PAH的主要病理表現(xiàn)，血小板源性生長(zhǎng)因子和c-KIT信號(hào)在肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖中具有重要的作用。酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼，主要通過(guò)靶向作用于Brc-Abl酪氨酸激酶，治療慢性髓細(xì)胞性白血病。其抑制血小板源性生長(zhǎng)因子和c-KIT作用也在理論上也可于治療PAH。目前已有2個(gè)RCT研究發(fā)現(xiàn)伊馬替尼可改善PAH患者（接受至少2種靶向藥物的背景治療）的運(yùn)動(dòng)耐量及血流動(dòng)力學(xué)，但是不能延遲臨床惡化的時(shí)間[26,27]。研究發(fā)現(xiàn)伊馬替尼可導(dǎo)致患者出現(xiàn)硬膜下出血，故目前尚不建議伊馬替尼用于治療PAH。

上述肺動(dòng)脈高壓靶向治療藥物僅可用于治療第一大類肺動(dòng)脈高壓即PAH，少數(shù)幾種藥物可用于治療CTEPH，目前尚沒(méi)有上述藥物治療左心疾病引起肺動(dòng)脈高壓和肺部疾病/低氧引起的肺動(dòng)脈高壓較高級(jí)別的證據(jù)。由于尚沒(méi)有關(guān)于上述藥物頭對(duì)頭的比較研究，故醫(yī)師選擇藥物主要依據(jù)某種藥物的批準(zhǔn)狀態(tài)、副作用、患者意愿、用藥經(jīng)驗(yàn)和費(fèi)用等。當(dāng)一種藥物效果不佳時(shí)，可嘗試聯(lián)合治療，序貫聯(lián)合治療是指在單一靶向藥物的基礎(chǔ)上添加第二、第三種靶向藥物，該方案是目前RCT研究中應(yīng)用最廣泛的治療策略。依據(jù)病情，也可采用目標(biāo)導(dǎo)向的聯(lián)合藥物治療?；颊呓邮苤委熀?～6個(gè)月要進(jìn)行效果評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括：WHO-FC、運(yùn)動(dòng)耐量、心指數(shù)、右房壓、血清N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)，權(quán)衡是否需要改變或增加治療。

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2014-08-07）

（編輯：王寶茹）

100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 肺血管病診療中心

何建國(guó) 主任醫(yī)師 博士 博士研究生導(dǎo)師 主要從事肺心病方面研究 Email:hejianguofw@163.com 通訊作者：何建國(guó)

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1000-3614（2014）10-0761-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.10.001