常翠娥 周 權*

（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院濱江院區(qū)，浙江 杭州 310052）

綜合性醫(yī)院門診基于藥動學相互作用的處方分析

常翠娥 周 權*

（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院濱江院區(qū)，浙江 杭州 310052）

目的了解我院門診處方藥動學相互作用角度的合理性。方法查閱為期1個月的門診處方，從藥動學相互作用的角度，結合藥品說明書、國內(nèi)外循證醫(yī)學研究結果和藥物代謝酶學進行回顧性分析。結果共查閱處方10682張，其中具有潛在藥動學相互作用的處方21張，占總處方數(shù)的0.2%。結論從藥動學相互作用角度評價，門診處方的合理性強。但為了避免潛在的風險，臨床醫(yī)師和藥師仍應實時更新知識，注意鑒別潛在的藥物相互作用，加強治療藥物監(jiān)測，必要時換用替代藥物。

藥物相互作用；藥動學；臨床風險管理；細胞色素P450

臨床上合并用藥是不可避免的，特別是老年患者。多重用藥可引起藥物相互作用（drug-drug interaction，DDI）的風險。DDI是指患者同時或在一定時間內(nèi)由先后服用兩種或兩種以上藥物后所產(chǎn)生的復合效應，可使藥效加強或不良反應減輕，也可使藥效減弱或出現(xiàn)不應有的不良反應。發(fā)生DDI的藥物可以通過相同或不同的給藥途徑給藥[1]。為保證臨床用藥的安全性，國際聯(lián)合委員會（Joint Commission International，JCI）規(guī)定：藥品在發(fā)放前應對處方進行合理的審查。實際或潛在的藥物相互作用是處方合理性審查的關鍵因素。本文擬從藥動學角度，對本院處方進行分析，以避免潛在不良事件的發(fā)生，為臨床藥物的合理使用提供依據(jù)。

1 資料與方法

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)藥房管理子系統(tǒng)（浙江和仁有限責任公司開發(fā)），調(diào)出浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院濱江院區(qū)2013年11月15日至2013年12月15日1個月處方，從藥動學相互作用的角度[2,3]，由兩名臨床藥師對處方進行回顧性分析。并收集院內(nèi)藥品不良反應呈報系統(tǒng)。

2 結果和討論

共查閱處方10682張，存在潛在藥動學相互作用處方21張，占總處方的0.20%。潛在藥動學相互作用的處方中，18張為藥物代謝環(huán)節(jié)的相互影響，占潛在相互作用處方的85.7%；3張為藥物排泄環(huán)節(jié)的相互影響，占總處方的14.3%。未發(fā)生藥動學相互作用相關的不良事件。

咪康唑乳膏與阿托伐他汀鈣聯(lián)用處方數(shù)為1。阿托伐他汀鈣主要經(jīng)CYP3A4代謝，咪康唑是CYP3A4酶抑制劑，使用咪康唑乳膏后，局部吸收的咪康唑潛在抑制阿托伐他汀的代謝，可能引起橫紋肌溶解、肌肉痛、肌無力等[1]。因此，應注意同時使用咪康唑乳膏的風險，特別是外用藥膏涂布面積較大時。需要長期或大量使用咪康唑類藥物時的高脂血癥患者，可選用瑞舒伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀等主要經(jīng)原形排泄的他汀類藥物。

度洛西汀與美托洛爾聯(lián)用的處方數(shù)為1。度洛西汀說明書中提及本品是CYP2D6的中度抑制劑，可抑制美托洛爾經(jīng)CYP2D6的代謝，引起后者血藥濃度增加。可考慮將度洛西汀換為舍曲林或西酞普蘭，因為二者對CYP2D6無抑制作用，或?qū)⒚劳新鍍簱Q為水溶性的阿替洛爾。

美洛昔康與甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)用的處方數(shù)為2。雙氯芬酸鈉與MTX聯(lián)用的處方數(shù)為1。MTX以原形經(jīng)腎臟排泄，相關的轉(zhuǎn)運體涉及有機陰離子轉(zhuǎn)運體（OATs）和多藥耐藥相關蛋白（MRPs）等，而非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs）也是這些轉(zhuǎn)運體的底物，和MTX之間存在腎小管分泌環(huán)節(jié)的競爭性抑制，從而提高MTX的血藥濃度[4]。美洛昔康說明書中明確說明了這方面的信息，并指出對于接受較高劑量MTX（＞15毫克/周）的患者，建議不要合用NSAIDs。雙氯芬酸鈉腸溶片說明書中也有明確規(guī)定“本品不應與中或大劑量MTX合用”。MTX常與NSAIDs聯(lián)合用于風濕病的治療。合用時須監(jiān)測MTX的血藥濃度和血常規(guī)，以避免血象抑制發(fā)生。必要時合用葉酸片。本次抽查處方，MTX和NSAIDs合用處方3張，MTX的劑量均為10毫克/周，其中一張?zhí)幏结t(yī)師開具葉酸片，說明我院醫(yī)師在這方面有較高的安全意識。

氨氯地平與辛伐他汀聯(lián)用的處方數(shù)為3。辛伐他汀、氨氯地平均通過CYP3A4酶代謝，兩藥之間存在競爭性抑制。辛伐他汀與氨氯地平合用，可能增加辛伐他汀的血漿濃度，進而導致患肌病和/或橫紋肌溶解的風險增加[5]。2012年8月FDA發(fā)布了辛伐他汀禁忌證的更新情況，特別需要注意辛伐他汀與氨氯地平或地爾硫卓并用時的最大推薦劑量為20 mg/d?；颊弑仨毷褂冒甭鹊仄脚c辛伐他汀時，辛伐他汀的劑量不能超過20 mg/d。應囑咐患者及時報告原因不明的肌肉疼痛或無力。也可選用氟伐他丁、普伐他丁或瑞舒伐他汀，以避免CYP3A4介導的代謝性藥物相互作用發(fā)生。地爾硫卓與辛伐他汀聯(lián)用的處方數(shù)為1，與阿托伐他汀聯(lián)用處方2張。阿托伐他汀和辛伐他汀主要經(jīng)CYP3A4代謝，地爾硫卓為強CYP3A4抑制劑，可強烈抑制辛伐他汀和阿托伐他汀的代謝。英國藥物管理局（MHRA）于2008年1月更新了阿托伐他汀安全用藥信息：阿托伐他汀與地爾硫卓合用時，監(jiān)測血脂水平，保證使用必須的最低劑量。地爾硫卓與辛伐他汀合用時，辛伐他汀的劑量不能超過20 mg/d，阿托伐他汀與地爾硫卓合用時，監(jiān)測血脂水平，保證使用必須的最低劑量。應囑咐患者及時報告原因不明的肌肉疼痛或無力。也可選用氟伐他丁、普伐他丁或瑞舒伐他汀。本院抽查的辛伐他汀與氨氯地平合用處方中，2張?zhí)幏街行练ニ〉膭┝繛?0 mg（氨氯地平的劑量分別為2.5、5 mg），1張?zhí)幏街行练ニ〉膭┝繛?0 mg（氨氯地平的劑量為7.5 mg）。也就是說，在本次合理性評價中發(fā)現(xiàn)一例患者合并使用辛伐他汀40 mg和氨氯地平5 mg。提示藥師付費前處方審核是非常必要的，及時提醒臨床注意調(diào)整辛伐他汀的用藥劑量或更換其他他汀類藥物。

克拉霉素－茶堿聯(lián)用1張。克拉霉素為CYP3A4酶抑制劑，抑制茶堿代謝，增高茶堿的血藥濃度，當茶堿劑量偏大時，需監(jiān)測其血藥濃度。大環(huán)內(nèi)酯類藥物中阿奇霉素的肝藥酶抑制作用最弱，對茶堿的代謝影響小，患者需合用大環(huán)內(nèi)酯類和茶堿制劑時，首選阿奇霉素[2]，該藥與同類藥物相比，與其他藥物的相互作用少。

氯沙坦鉀與格列類降糖藥聯(lián)用處方3張。厄貝沙坦與與格列類降糖藥聯(lián)用處方4張。氯沙坦、厄貝沙坦為CYP2C9抑制劑，磺酰脲類降糖藥如格列齊特、格列美脲、格列吡嗪主要經(jīng)CYP2C9代謝，氯沙坦、厄貝沙坦與格列類合用時，能升高后者的血藥濃度，特別是格列類降糖藥本身由于鉀通道開放劑的作用比較容易出現(xiàn)低血糖，聯(lián)合用藥可能增加低血糖發(fā)生的風險[2,6]。因此需注意血糖和血壓監(jiān)測。需要合用格列類降糖藥和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類降壓藥時，建議使用纈沙坦、替米沙坦等不經(jīng)CYP代謝、主要經(jīng)膽道原型排泄的ARB類或換用其他類型降壓藥物。

丙戊酸鈉卡馬西平+苯妥英鈉聯(lián)用處方1張。丙戊酸鈉可通過血漿蛋白結合置換或誘導藥物代謝酶，使苯妥英鈉或卡馬西平的血藥濃度下降。苯妥英鈉和卡馬西平是強有力的肝藥酶誘導劑，使丙戊酸鈉血藥濃度降低[7]。因此，臨床須盡量選擇單一藥物治療癲癇，避免聯(lián)合用藥，確因病情需要聯(lián)合用藥時，應注意觀察病情控制情況和血藥濃度的監(jiān)測。卡馬西平與苯妥英鈉聯(lián)用1張?？R西平為和苯妥英鈉均為強效肝藥酶誘導劑，二者聯(lián)合應用時，降低對方的血藥濃度。本次評價沒有查閱患者的血藥濃度，因此不能簡單判斷這兩張?zhí)幏降暮侠硇浴Ｎ以嚎傇洪_展了治療藥物監(jiān)測服務，但在分院尚未創(chuàng)建該項服務。隨著分院業(yè)務量的拓展，開展這項藥學服務已列入計劃之中。

3 結 語

從藥動學相互作用的角度評價我院門診處方的合理性，結果顯示總體合理。我們認為，定期對醫(yī)務人員進行藥物相關知識的培訓可提高對藥品相關問題的警覺性。臨床醫(yī)師和藥師應能鑒別潛在的藥物相互作用，不僅要注意鑒別同一給藥途徑的藥品潛在的藥物相互作用，還應警惕不同給藥途徑（如內(nèi)服和外用，內(nèi)服和輸液）的藥品之間的相互作用，做好患者用藥教育。應用藥動學原理，可以有效指導臨床合理用藥，一些潛在的藥動學相互作用是否具有臨床意義，還取決于其他多重因素例如患者個體間的遺傳差異、用藥劑量、療程和用藥反饋等。對于多重用藥患者，無論如何，加強藥物治療監(jiān)測是必須的。必要時可以換用替代藥物。

[1] Lan MJ,Zhou Q.Potential therapeutic hazards due to drug-drug interaction between topically and systemically coadministered medications[J].Therapeut Clin Risk Manag,2013,9(6):313-317.

[2] 周權.藥物代謝動力學和藥物相互作用[M]//曾蘇.臨床藥物代謝動力學.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:74-111.

[3] 周權,曾蘇.藥物代謝與轉(zhuǎn)運及其臨床意義[M]//蔣學華.臨床藥動學.北京:高等教育出版社, 2007:200-251.

[4] Colebatch AN,Marks JL,van der Heijde DM,et al.Safety of nons-teroidal antiinflammatory drugs and/or paracetamol in people receiving methotrexate for inflammatory arthritis: a Cochrane systematic review[J]. J Rheumatol Suppl,2012,90(1):62-73.

[5] Zhou YT,Yu LS,Zeng S,et al.Pharmacokinetic drug-drug interactions between 1,4-dihydropyridine calcium channel blockers and statins:factors determining interaction strength and relevant clinical risk management[J].Ther Clin Risk Manag,2014,10(1): 17-26.

[6] 王歐明,周權,蔣鴻雁,等.綜合性醫(yī)院門診抗高血壓藥的藥物利用研究[J].中國現(xiàn)代應用藥學雜志,2009,26(9):778-781.

[7] 張敬軍,俞麗云,瞿治平,等.丙戊酸鈉與苯妥英鈉或卡馬西平相互作用的血濃度觀察[J].中國醫(yī)院藥學雜志,1995,15(12):539-542.

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1671-8194（2014）23-0368-03

浙江省中醫(yī)藥科研計劃（編號2011ZB075）

*通訊作者：E-mail:zhouquan142602@zju.edu.cn