，， (南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院藥劑科，湖南 衡陽(yáng) 400；.湖南省腫瘤醫(yī)院藥劑科)

中藥中皂苷類(lèi)成分的抗腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展

李勇1，楊立平2，朱青2
(南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院藥劑科，湖南 衡陽(yáng) 421002；2.湖南省腫瘤醫(yī)院藥劑科)

中藥作為天然產(chǎn)物，具有不良反應(yīng)低、遺傳毒性低的優(yōu)點(diǎn)，大量的研究證明，皂苷類(lèi)成分具有良好的抗腫瘤作用，其作用的靶點(diǎn)和途徑比較廣泛。本文通過(guò)綜述皂苷類(lèi)的抗腫瘤作用及其機(jī)制，為研發(fā)皂苷類(lèi)抗腫瘤新藥提供新思路。

中藥； 皂苷； 抗腫瘤； 細(xì)胞增殖； 凋亡

腫瘤成為繼心腦血管疾病之后的人類(lèi)第二大殺手，抗腫瘤藥物的研究是藥物研究的重要領(lǐng)域。中藥作為天然產(chǎn)物，具有不良反應(yīng)低、遺傳毒性低的優(yōu)點(diǎn)，不僅在治療癌癥時(shí)能發(fā)揮功效，同時(shí)對(duì)機(jī)體的功能可以根本上進(jìn)行恢復(fù)。皂苷是苷元為三萜或螺旋甾烷類(lèi)化合物的一類(lèi)糖苷，在植物界分布很廣，許多中藥如人參、三七、威靈仙、知母、遠(yuǎn)志、桔梗、柴胡等都含有皂苷。大量的研究證明，皂苷類(lèi)成分具有良好的抗腫瘤作用，而且由于皂苷連接的單糖種類(lèi)和數(shù)量不同，導(dǎo)致皂苷結(jié)構(gòu)具有復(fù)雜的多樣性，其抗腫瘤作用的靶點(diǎn)和途徑也比較廣泛?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，皂苷類(lèi)成分不但能直接殺傷和抑制癌細(xì)胞，通過(guò)多種途徑抑制腫瘤細(xì)胞增殖，還能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、阻滯腫瘤細(xì)胞有絲分裂、抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，這些研究的發(fā)現(xiàn)揭示了皂苷類(lèi)成分具有良好的研究和開(kāi)發(fā)前景。本文就近幾年該類(lèi)化合物的抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

通過(guò)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)或增殖的同時(shí)也誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是皂苷類(lèi)抗腫瘤作用的重要機(jī)制之一。絞股藍(lán)是多年生蔓生草本，是葫蘆科絞股藍(lán)屬模式種植物。絞股藍(lán)的主要藥效成分為絞股藍(lán)皂苷，至今大約有169種達(dá)瑪脂烷型皂苷從絞股藍(lán)中分離出來(lái)，研究證明，絞股藍(lán)總皂苷能夠誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞Hep3B和HA22T的凋亡，還可使大腸癌細(xì)胞DNA合成降低，核分裂數(shù)減少，繼而使細(xì)胞變性壞死；絞股藍(lán)總皂苷可以通過(guò)下調(diào)Bcl-2、上調(diào)Bax表達(dá)而使人肝細(xì)胞瘤細(xì)胞(Huj-7)凋亡[1-2]。另外，重樓總皂苷抗CNE-2Z人鼻咽癌作用、白頭翁皂苷B4抗肝癌作用分別均抑制癌細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)[3]。也有研究發(fā)現(xiàn)，黃芪皂苷抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖，使癌細(xì)胞分裂阻滯在S期和G2/M，伴抑制p21表達(dá)，并且還抑制細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶活性，促凋亡和抗增殖[4]。

2 抑制瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

Xu等[5]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3對(duì)人卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有著顯著地抑制作用，這個(gè)結(jié)果的發(fā)生可能與抑制腫瘤誘發(fā)的血管增生及降低細(xì)胞的侵害有關(guān)，作用的機(jī)制可能是基質(zhì)金屬蛋白酶29(MMP29)表達(dá)下降而引起的。選擇人類(lèi)肝癌細(xì)胞株SMMC-7721細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株ECV304作為研究對(duì)象，通過(guò)細(xì)胞抑制實(shí)驗(yàn)(MTT法)、細(xì)胞粘附試驗(yàn)和免疫組化方法系統(tǒng)地觀察人參皂苷細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3對(duì)肝癌細(xì)胞株SMMC-7721細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞株ECV304的生長(zhǎng)具有明顯抑制作用，可能的機(jī)制是抑制了SMMC-7721細(xì)胞與FN粘附及CD44、VEGF的表達(dá)，從而增強(qiáng)nm23基因的表達(dá)[6]。還有學(xué)者通過(guò)大豆皂苷對(duì)人纖維肉瘤HT-1080細(xì)胞和HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞作用研究發(fā)現(xiàn)，大豆皂苷可以對(duì)腫瘤細(xì)胞穿過(guò)基底膜的轉(zhuǎn)移作用產(chǎn)生抑制[7]。

3 抑制腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的合成

蘆筍是天門(mén)冬科天門(mén)冬屬多年生草本植物，在我國(guó)南北地區(qū)廣泛種植。綜合文獻(xiàn)報(bào)道，蘆筍中含有多種活性化合物，其中已分離得到25種甾體皂苷，多為螺甾皂苷[8]。觀察不同濃度的蘆筍原汁和提取液對(duì)腫瘤細(xì)胞核酸生物合成的抑制作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明不同濃度的綠蘆筍原汁和提取液對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的生物合成有顯著的抑制作用，且抑制程度隨原汁和提取液濃度的升高而增強(qiáng)[9]。

有學(xué)者利用基因芯片技術(shù)，研究了薯蕷皂苷對(duì)乳腺癌細(xì)胞基因表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)利用薯蕷皂苷作用于癌細(xì)胞后，導(dǎo)致細(xì)胞met、HGF/SF、myb和CDK4基因表達(dá)豐度下降，這項(xiàng)研究提示薯蕷皂苷抗腫瘤細(xì)胞增殖的機(jī)制可能與抑制細(xì)胞met、HGF/SF、myb基因和CDK4基因表達(dá)相關(guān)[10]。Yu等[11]報(bào)道了將菊科植物Aster lingulatus中化合物Asterlingulatosides C和D在摻入3H胸腺嘧啶核苷后對(duì)HL-60細(xì)胞DNA合成影響，結(jié)果表明:化合物1和2在濃度為5μm時(shí)，對(duì)DNA抑制合成率分別為39%和44.8%，;濃度為94.9，97.8μm時(shí)抑制率分別為70.4%和79.1%，從結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)皂苷1、2抑制DNA合成呈劑量依賴(lài)關(guān)系。

4 抑制腫瘤血管生成

利用從合歡中提取的Julibroside J(8)作用于HMEC-1細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在濃度0.5～4 g/L時(shí)能抑制該細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移，而且呈劑量依賴(lài)效應(yīng)，當(dāng)濃度達(dá)到10～50 g/L時(shí)對(duì)雞胚絨毛尿囊膜血管生成產(chǎn)生抑制作用，濃度為0.5～3 mg/kg時(shí)能顯著降低血管密度[12]。運(yùn)用薏苡仁實(shí)驗(yàn)治療已建立動(dòng)物腫瘤模型，檢測(cè)其抑瘤率和腫瘤內(nèi)血管密度和瘤體中VEGF和bFGF表達(dá)，實(shí)驗(yàn)組的S180瘤體內(nèi)微血管密度均明顯低于對(duì)照組，而主要機(jī)制之一就是降低VEGF、bFGF的表達(dá)可能是其抑制腫瘤血管形成的[13]。使用健康豬的胸導(dǎo)管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行分離、培養(yǎng);VIII因子對(duì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行鑒定，用含不同濃度人參皂苷Rg3處理淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)隨著藥物濃度的升高和作用時(shí)間的延長(zhǎng)，人參皂苷Rg3對(duì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率逐漸增高，而且在人參皂苷Rg3作用下，淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞呈凋亡改變，出現(xiàn)凋亡小體，實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明人參皂苷Rg3既有抑制腫瘤新生血管的形成，又能通過(guò)誘導(dǎo)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞凋亡抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[14]。

5 其他機(jī)制

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞大分子的自噬也是重要的抗腫瘤機(jī)制，Ellington等[15]對(duì)大豆皂苷抗人結(jié)腸癌增殖的機(jī)制進(jìn)行了深入的研究，通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)25～500 ppm劑量的大豆B族皂苷可以將細(xì)胞周期的S期延長(zhǎng)，從而導(dǎo)致誘導(dǎo)大分子的自噬。Tsai等[16]研究了五種柴胡皂苷a、b1、b2、c和d對(duì)C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)分化作用，柴胡皂苷作為無(wú)細(xì)胞毒的分化誘導(dǎo)劑可靶向的用于腦部腫瘤的治療。此外，多數(shù)皂苷類(lèi)成分還具有抗自由基及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫水平的能力，因而它們作為抗、促癌劑及免疫增效劑在抗腫瘤藥物研究方面的應(yīng)用同樣表現(xiàn)出誘人的前景[17]。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

皂苷抗腫瘤活性及其各種作用機(jī)制的研究，為皂苷抗腫瘤作用的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。眾所周知，腫瘤的發(fā)生過(guò)程是多因素相互作用，多靶點(diǎn)治療已成為抗腫瘤藥物研發(fā)方向。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)皂苷抗腫瘤的構(gòu)效關(guān)系研究仍處于起步階段，還沒(méi)有成熟的理論，隨著對(duì)構(gòu)效關(guān)系的不斷深入研究，從中藥中獲取皂苷類(lèi)化合物的活性部位或單體，并通過(guò)對(duì)化合物化學(xué)修飾及人工合成開(kāi)發(fā)活性更強(qiáng)、不良反應(yīng)較小的藥物將會(huì)成為重要研究方向。目前國(guó)內(nèi)已有皂苷類(lèi)新藥上市，并取得了一定療效，皂苷類(lèi)化合物的廣譜抑瘤作用為開(kāi)發(fā)高效低毒的抗癌新藥提供了廣闊的應(yīng)用前景。

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2095-1116(2014)05-0522-03

2014-05-02

李勇，本科，主任藥師，研究方向：藥理學(xué)，E-mail:294004276@qq.com.

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(此文編輯：秦旭平)