胡蘭蘭

（中國人民解放軍第98醫(yī)院藥械科，浙江 湖州 313000）

中醫(yī)藥以其豐富的資源、獨(dú)特的療效、較小的毒副作用，贏得了國際社會(huì)的接受和重視，并深受世人矚目［1］。中藥注射劑（CMI），2010 年版《中國藥典（一部）》定義為“藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配置成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑［2］?！敝苿┤魹橐后w，則稱為中藥注射液或中草藥注射液；若為粉末，則稱為中藥粉針劑或中草藥粉針劑。適用于不宜口服的藥物和不能口服給藥的患者，可產(chǎn)生局部定位作用。目前，無論是對(duì)心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和腫瘤患者的治療，還是對(duì)急危重癥患者的搶救，中藥注射劑都發(fā)揮了很大的作用［3］。中藥注射劑的生物利用度高、作用迅速、療效確切，其有效性已得到了廣泛證實(shí)，但其安全性需要重視。

1 歷史與現(xiàn)狀

1.1 發(fā)展歷史

到目前為止，中藥注射劑的發(fā)展經(jīng)歷過3個(gè)階段：第1階段是肌肉注射階段（20世紀(jì)80年代以前），這是探索時(shí)期，此階段的中藥注射劑幾乎全是2mL的注射液，僅用于肌肉注射，臨床效果不明顯；第2階段是靜脈注射階段（1980年至2000年），這是管理規(guī)范化，制法高技術(shù)化，指標(biāo)定量化時(shí)期；第3階段是單體化制備階段（2000年以后），即盡量提純?yōu)橛行С煞謫误w，然后再做注射劑。

1.2 現(xiàn)狀

目前，全國有400多家企業(yè)生產(chǎn)已有批準(zhǔn)文號(hào)的中藥注射劑共109種（包括59種單味藥及50個(gè)多味藥），年銷售額超過200億元，年使用量超過4億人次［4］。隨著中藥注射劑的廣泛使用，其不良反應(yīng)的報(bào)道也日漸增多，這沖擊了人們歷來認(rèn)為中藥無毒副作用的觀念。事實(shí)上，關(guān)于中藥，專業(yè)人士從未認(rèn)為是百分百安全的。對(duì)于中藥注射劑的不良反應(yīng)（ADR）現(xiàn)象，應(yīng)該理性對(duì)待，并努力尋找解決途徑。

2 存在的問題與原因分析

2.1 中藥注射劑存在的問題

中藥注射劑不良反應(yīng)的主要臨床表現(xiàn)：變態(tài)反應(yīng)，包括全身過敏、局部過敏、皮膚過敏；心血管系統(tǒng)損害；消化系統(tǒng)損害；呼吸系統(tǒng)損害；神經(jīng)系統(tǒng)損害；肝腎功能損害；血液系統(tǒng)損害［5－6］。

中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn)：多發(fā)性和普遍性，目前已有中藥注射劑品種大多發(fā)生過不良反應(yīng)；表現(xiàn)形式多樣化，發(fā)病部位多樣化；具有不可預(yù)知性和不確定性［7］；不同廠家不同批次藥品不良反應(yīng)差異性較大；高發(fā)人群為中老年人和小兒；給藥途徑絕大部分為靜脈滴注；發(fā)生時(shí)間以速發(fā)型為主，大都在用藥1 h以內(nèi)發(fā)生；復(fù)方制劑不良反應(yīng)較多，且后果比較嚴(yán)重；易發(fā)生配伍禁忌［6］。

2.2 原因分析

2.2.1 藥材來源及飲片質(zhì)量

中藥的來源復(fù)雜多樣，產(chǎn)地、土壤、氣候、環(huán)境不同，藥材質(zhì)量亦不同，同名異物、同物異名現(xiàn)象存在較多，同時(shí)由于采收時(shí)間、藥用部位、炮制加工等方面的差異，會(huì)使藥效成分的含量不同，影響制劑的功效，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。正是由于藥材質(zhì)量存在不穩(wěn)定性，就會(huì)經(jīng)常造成中藥注射劑不同批次間質(zhì)量存在很大差異，從而也就會(huì)產(chǎn)生多種不良反應(yīng)現(xiàn)象［8］。

2.2.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低下，管理不嚴(yán)

國內(nèi)藥品監(jiān)管部門雖已制訂了中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量檢驗(yàn)方法，但還不夠完善［9］，特別是上市前的臨床試驗(yàn)不夠完善。中藥注射劑大多是20世紀(jì)80年代初研制的“地標(biāo)升國標(biāo)”的品種［10］。目前看來，現(xiàn)行中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，除少部分被衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)收載外，絕大部分還只停留在地方藥品標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.3 生產(chǎn)工藝水平落后，說明書過于簡單

中藥注射劑起于20世紀(jì)30年代，60年代興起了研究熱潮，但進(jìn)展不大，70年代逐漸被接受，80年代再次掀起研究熱潮，取得了可喜的成果。從制備方法看，中藥注射劑的最大難點(diǎn)是有效成分復(fù)雜，單味藥也不例外，且對(duì)其有效成分知之甚少，甚至一無所知。故要求中藥注射劑與西藥的化學(xué)合成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一樣極其困難，也不現(xiàn)實(shí)。但中藥注射劑直接進(jìn)入體內(nèi)，避免了藥物的首過效應(yīng)，雖然提高了療效、縮短了起效時(shí)間，但也增加了用藥風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)造成嚴(yán)重的、甚至不可挽回的危害，故勢必要求中藥注射劑的制法盡可能完善。

為了增加有效成分的溶解度和穩(wěn)定性，中藥注射劑在制備過程中需要加入一系列附加劑。加之在化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)和藥物本身氧化、還原、分解、聚合等形成的雜質(zhì)，均能成為過敏原物質(zhì)而致機(jī)體過敏，從而誘發(fā)各種類型的超敏反應(yīng)［11］。中藥注射劑多為復(fù)方制劑，穩(wěn)定性差，容易受光、pH、溫度的影響發(fā)生變色及微粒增加，甚至析出沉淀等物理、化學(xué)變化，改變藥效［12］。

中藥注射劑的藥品說明書過于簡單，不能提供足夠的臨床用藥信息，很少有對(duì)特殊人群（如老人、小兒、特殊疾病患者）的特殊說明，對(duì)藥品用法用量、禁忌、注意事項(xiàng)等說明大都不夠詳細(xì)、全面。這些情況的存在難免會(huì)有安全隱患，增加中藥注射劑產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性。

2.2.4 臨床用藥不合理

中藥西用：中醫(yī)中藥講究辨證論治，中藥注射劑作為中藥的新劑型，其使用也脫離不了這個(gè)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)。但目前臨床上中藥注射劑大部分由西醫(yī)醫(yī)師使用，甚至部分大型綜合醫(yī)院中95%的中藥注射劑處方由西醫(yī)醫(yī)師所開［13］，這些沒有中醫(yī)理論基礎(chǔ)的西醫(yī)往往按照西醫(yī)醫(yī)師理論在臨床上使用中藥注射劑，大大提高了使用中藥注射劑時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)的隱患。

用法用量不當(dāng)：使用中藥注射劑時(shí)，未選擇合適的溶劑，未按規(guī)定劑量和療程使用，均會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生［14］。隨意改變劑量和滴速都可能引起中藥注射劑不良反應(yīng)的產(chǎn)生，且以變態(tài)反應(yīng)為主。

配伍不當(dāng)及藥物相互作用：中藥注射劑的成分復(fù)雜，與其他藥物混合易產(chǎn)生變化。臨床藥物相互作用的發(fā)生率與同時(shí)用藥的多少有關(guān)。不合理聯(lián)合用藥除可能發(fā)生物理、化學(xué)變化外，還可能導(dǎo)致藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)的改變而影響療效，甚至發(fā)生不良反應(yīng)［12］。

操作不當(dāng)：護(hù)士操作過程中的不規(guī)范操作，稀釋或溶解藥物時(shí)不嚴(yán)格按說明書要求，或藥物溶解不完全，均可導(dǎo)致藥物理化性質(zhì)等的變化，進(jìn)而影響藥效和發(fā)生不良反應(yīng)。另外，隨意增加用藥次數(shù)、用藥時(shí)間及加快輸液速度，都是中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的因素。

2.2.5 患者因素

遺傳因素：遺傳是造成個(gè)體差異的主要原因。個(gè)體差異可造成對(duì)藥物的反應(yīng)不同，由于遺傳方面的原因造成的個(gè)體差異，甚至也可能體現(xiàn)在種族間的差異。

年齡及性別差異：不同的年齡、性別對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄不同。對(duì)于易過敏體質(zhì)者和老人、兒童、女性等特殊人群，本身就對(duì)藥品較敏感，比一般人更易發(fā)生中藥注射劑的不良反應(yīng)。

用藥狀態(tài)：使用中藥注射劑時(shí)，若患者的身體狀態(tài)和精神狀態(tài)欠佳，均易造成不良反應(yīng)。

3 不良反應(yīng)的防范對(duì)策

3.1 加強(qiáng)原料控制，安全性從源頭抓起

藥材是生產(chǎn)中藥注射劑的源頭，如果出現(xiàn)問題，將很難保證中間體和最終產(chǎn)品的質(zhì)量，將對(duì)產(chǎn)品的安全性產(chǎn)生影響［15］。中藥材的質(zhì)量往往受產(chǎn)地、采收、加工炮制、貯存、運(yùn)輸?shù)纫蛩赜绊懀町愝^大，加之中藥材同名異物、同物異名的現(xiàn)象較多，這些都是中藥注射劑易發(fā)生不良反應(yīng)的原因。這就要求在源頭就進(jìn)行嚴(yán)格管理，嚴(yán)格遵守藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)的GAP、GMP等的管理規(guī)定，保證中藥注射劑的安全性從源頭抓起。

3.2 提高審批條件及評(píng)價(jià)門檻，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，提升產(chǎn)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

上市前提高審批條件：中藥注射劑的開發(fā)研制者必須考慮注射給藥的有效性、安全性要優(yōu)于其他給藥方式，要有足夠的證據(jù)證明注射劑明顯優(yōu)于其他劑型，是否有必要開發(fā)此品種的注射劑型。開發(fā)中藥注射劑必須在充分考慮其療效、安全性、價(jià)格及對(duì)資源與環(huán)境影響的基礎(chǔ)上，循證決策，循證開發(fā)［4］。

已上市的提升再評(píng)價(jià)門檻：目前，我國已有的中藥注射劑品種，大多是20世紀(jì)70～80年代國家實(shí)施新藥審批辦法以前開發(fā)的，由于受當(dāng)時(shí)技術(shù)水平的限制，質(zhì)檢方法和控制技術(shù)均比較落后。已有證據(jù)表明，目前出現(xiàn)不良反應(yīng)較多的往往是一些老品種中藥注射劑，新的中藥注射劑出現(xiàn)不良反應(yīng)的現(xiàn)象較少。這就需要我們建立起完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提供可靠、簡便、有效的鑒別方法，以便確保用藥質(zhì)量。對(duì)以上市品種及其廠家進(jìn)行整合，淘汰一批質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不合格的中藥注射劑品種。

質(zhì)量的穩(wěn)定性：中藥注射劑由于其原藥材質(zhì)量的穩(wěn)定性較差，中間體質(zhì)量的穩(wěn)定性較難控制，添加的各種輔料和化學(xué)添加劑的成分較復(fù)雜，且由于工藝技術(shù)條件、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制水平的差異，不同廠家、不同批次的中藥注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定性也較難實(shí)現(xiàn)。目前，可考慮的解決途徑有采取強(qiáng)制性定量標(biāo)準(zhǔn)；定量確定中間體各組分的含量［4］；改進(jìn)制備工藝，建立并嚴(yán)格執(zhí)行統(tǒng)一完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

有效性和安全性：目前，絕大多數(shù)都存在所標(biāo)稱的治療疾病種類范圍過大的問題，其聲稱的有效性與安全性必須要有足夠的大規(guī)模臨床試驗(yàn)證據(jù)證明，不可簡單地認(rèn)為中草藥本身具有某種功效便認(rèn)定其制成的注射劑必然具有這種功效。

3.3 完善藥品說明書與嚴(yán)格控制貯存過程

分析目前已有品種中藥注射劑藥品說明書，關(guān)于其功能主治的表述，除其中1種比較規(guī)范外，其他若干種表述均存在問題。有些中藥注射劑的藥品說明書表述不規(guī)范、項(xiàng)目不全（無禁忌、注意事項(xiàng)等），已有項(xiàng)目的表述過于簡單，不能提供臨床安全用藥的必要信息，為中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)埋下隱患。因此中藥注射劑的說明書必須進(jìn)一步規(guī)范，對(duì)藥物相互作用、配伍禁忌、聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)等方面需進(jìn)一步完善，指導(dǎo)臨床正確、合理用藥。中藥注射劑由于其成分較復(fù)雜，多種環(huán)境因素對(duì)其穩(wěn)定性均有影響，應(yīng)保證在運(yùn)輸貯存過程中嚴(yán)格按照規(guī)定的條件貯存，為中藥注射劑的安全性和有效性作好必要的保障。

3.4 確保臨床合理用藥

在使用中藥注射劑時(shí)，應(yīng)以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，辨證使用。但目前臨床上開具中藥注射劑的大多是西醫(yī)師，他們往往按照西醫(yī)西藥的使用習(xí)慣，簡單地依照說明書上的介紹使用，由于中藥注射劑的藥品說明書過于簡單，客觀上誘導(dǎo)了臨床醫(yī)師只看中藥注射劑的藥理學(xué)作用而忽略了中醫(yī)辨證施治的基本原則。這樣也為中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)埋下了隱患。在臨床應(yīng)用中，很多醫(yī)師常把中藥注射劑與其他藥物混合配伍使用，增加了不良反應(yīng)發(fā)生的概率。醫(yī)師要掌握中藥注射劑的配伍禁忌，明確中藥注射劑應(yīng)盡量單獨(dú)給藥，不宜與其他中西藥物同瓶滴注。

3.5 開發(fā)皮膚過敏試驗(yàn)診斷試劑

目前，臨床上多是詢問過敏史并加強(qiáng)輸液觀察，為減少中藥注射劑的過敏反應(yīng)，提高患者臨床用藥的安全性，開發(fā)中藥注射劑的過敏診斷試劑無疑是一種切實(shí)可行的方法［13］。已有試驗(yàn)表明，中藥注射劑的皮膚過敏試驗(yàn)診斷試劑對(duì)減少使用中藥注射劑后過敏反應(yīng)有一定意義，可作為臨床減少不良反應(yīng)的措施之一。

3.6 規(guī)范操作

中藥注射劑應(yīng)當(dāng)單獨(dú)使用，低濃度、低速度輸注，嚴(yán)格按說明書要求的規(guī)定劑量使用。臨床人員若不規(guī)范操作，不注意正確的加藥方法，不注意控制滴速、用量、濃度等，均可導(dǎo)致中藥注射劑的不良反應(yīng)。對(duì)于粉針劑，應(yīng)注意充分溶解后再加入輸液中。中藥注射劑應(yīng)盡量即配即用；超過兩組輸液時(shí)，注意輸完一組后，先輸一些0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液，再輸另一組。這些都可有效地避免中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.7 加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)

對(duì)于老人、兒童、女性患者、肝腎功能異常者等特殊人群，以及初次使用中藥注射劑的患者應(yīng)慎用，用藥過程的第1小時(shí)，特別是前30min要密切觀察。一旦出現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥并采取積極措施對(duì)癥處理。

3.8 臨床藥師加強(qiáng)藥學(xué)服務(wù)

加強(qiáng)醫(yī)院臨床藥師的培養(yǎng)，積極主動(dòng)地參與臨床治療，為醫(yī)師做好藥物咨詢工作，注意開展中藥注射劑臨床使用專項(xiàng)管理指導(dǎo)工作，促進(jìn)臨床合理用藥。中藥注射劑的臨床應(yīng)用，需在實(shí)踐中不斷研究，不斷改進(jìn)，更好地發(fā)揮中藥在臨床中的獨(dú)特作用。

3.9 及時(shí)處理不良反應(yīng)

中藥注射劑輸入前30min注意觀察，做好應(yīng)對(duì)措施，嚴(yán)重的過敏反應(yīng)多在此段時(shí)間發(fā)生。對(duì)于不良反應(yīng)，應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)停藥、及時(shí)治療［5］。發(fā)生不良反應(yīng)后要及時(shí)對(duì)癥處理并詳細(xì)記錄，積極主動(dòng)向相關(guān)部門做好不良反應(yīng)報(bào)告工作。臨床藥師要總結(jié)不良反應(yīng)資料，分析原因，探尋相應(yīng)的解決辦法，減少或避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

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