盧金清，梁 歡，戴 藝，李肖爽

（湖北中醫(yī)藥大學(xué)·湖北省藥用植物研發(fā)中心，湖北 武漢 430065）

丹參素（DSS）又名 D（＋ ）－ β － （3，4－ 二羥基苯基）乳酸，是從唇形科植物丹參Salvia miltiorrhizaBge.和甘西鼠尾草Salvia przewalskiiMaxim.的根及根莖中分離得到的一種酚性芳香酸類水溶性化合物。經(jīng)藥理研究證實(shí)，丹參素具有抗心肌缺血、改善微循環(huán)、舒張冠狀動(dòng)脈、抑制血小板聚集及抗癌等藥理活性［1－2］，故具有廣闊的開發(fā)前景。但丹參素提取分離工藝煩瑣，純化困難，且該化合物具有鄰二酚羥基及α－羥基羧酸的結(jié)構(gòu)，脂溶性差、易氧化，性質(zhì)不穩(wěn)定，生物利用度低，往往達(dá)不到預(yù)期的治療效果。這些因素極大地限制了丹參素在臨床中的應(yīng)用和天然藥物的進(jìn)一步開發(fā)，而對(duì)丹參素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以獲得具有優(yōu)秀的藥代動(dòng)力學(xué)特性且空間構(gòu)型穩(wěn)定的丹參素衍生物的研究成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，以丹參素鈉、丹參素冰片酯（DBZ）、丹參素異丙酯（IDHP）為代表的丹參素衍生物研究較為深入，但對(duì)其衍生物的藥理作用、藥效機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)研究報(bào)道較零散，筆者對(duì)此進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步深入研究和開發(fā)創(chuàng)新藥物及臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 藥理作用與藥效機(jī)制

1.1 對(duì)心腦血管系統(tǒng)的作用

預(yù)防心肌缺血：丹參素鈉對(duì)心肌缺血－再灌注損傷（MI／R）的預(yù)防作用，一方面是通過抑制MI／R損傷的炎性反應(yīng)來(lái)發(fā)揮心肌保護(hù)作用，權(quán)偉等［3］研究發(fā)現(xiàn)，丹參素鈉可顯著減少大鼠心肌梗死面積，降低大鼠血清中炎癥因子、腫瘤壞死因子（TNF－α）、白細(xì)胞介素（IL）－1、IL－6的生成和釋放，改善心肌組織的病理變化；另一方面是通過降低心肌耗氧量來(lái)實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù)的，沈陽(yáng)等［4］研究發(fā)現(xiàn)，丹參素鈉可明顯增加麻醉犬心輸出量、冠脈流量，降低冠脈阻力、總外周阻力及心肌氧攝取率，作用強(qiáng)度與劑量有一定的量效關(guān)系。程亮星等［5］發(fā)現(xiàn)，丹參素異丙酯（IDHP）對(duì)離體大鼠缺血－再灌注損傷心肌具有保護(hù)作用，IDHP無(wú)論前保護(hù)還是后保護(hù)均能減輕心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)損傷，改善心肌能量代謝，且這種作用隨劑量的增加而加強(qiáng)，藥性與復(fù)方丹參滴丸相似。趙宏蘇等［6］研究發(fā)現(xiàn)，全新丹參素衍生物ADTM可顯著抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而減輕心肌細(xì)胞缺血損傷，保護(hù)心肌細(xì)胞。

抗腦缺血：袁恒杰等［7］研究發(fā)現(xiàn)，丹參素鈉可降低大鼠腦缺血－再灌注損傷（I／R）后對(duì)神經(jīng)的損傷，減小腦梗死范圍，提高腦組織抗氧化能力，減少內(nèi)皮功能降低，從而降低腦I／R對(duì)腦組織的損傷。劉明等［8］研究發(fā)現(xiàn)，DBZ可改善MCAT模型大鼠的神經(jīng)癥狀，降低大鼠腦梗死范圍，提高腦組織超氧化物歧化酶（SOD）活力，抑制丙二醛（MDA）降低，對(duì)三氯化鐵致大腦中動(dòng)脈栓塞性缺血具有一定保護(hù)作用。張曉輝等［9］設(shè)計(jì)合成的DBE亦具有良好的抗心腦缺血活性，目前β－（3，4－二羥基苯基）－α－羥基丙酸酯類衍生物的設(shè)計(jì)及合成已作為開發(fā)心腦血管系統(tǒng)藥物的途徑之一。

擴(kuò)張血管：王勝鵬等［10］研究丹參素異丙酯對(duì)大鼠腸系膜動(dòng)脈的舒張作用及機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，丹參素異丙酯（10－10～10－5mol／L）能顯著舒張去甲腎上腺素（NE）預(yù)收縮的血管；濃度依賴性地非競(jìng)爭(zhēng)性抑制 NE，CaCl2，5－羥色胺（5－HT）的量效曲線；在去內(nèi)皮的情況下，丹參素異丙酯能明顯抑制NE誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣釋放，推測(cè)其擴(kuò)血管機(jī)制是通過抑制受體介導(dǎo)的外鈣內(nèi)流和內(nèi)鈣釋放而舒張血管，血管平滑肌細(xì)胞膜上的鉀通道參與了丹參素異丙酯的擴(kuò)血管作用。而李靜等［11］在研究丹參素異丙酯對(duì)大鼠肺動(dòng)脈的舒張作用及機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，丹參素異丙酯可內(nèi)皮依賴性地舒張大鼠肺動(dòng)脈，其舒張血管效應(yīng)可能與NO、前列環(huán)素（PGI2）途徑及鈣通道、鉀通道有關(guān)。丹參素異丙酯擴(kuò)血管作用為其臨床用于治療高血壓等心血管疾病提供了試驗(yàn)依據(jù)。唐云安［12］研究發(fā)現(xiàn)，丹參素異丙酯具有激活鈣通道、促進(jìn)K＋外流的作用，且有濃度依賴性，推測(cè)其促進(jìn)K＋外流的作用可能是其血管舒張的離子基礎(chǔ)。

抗動(dòng)脈粥樣硬化（AS）：李靜等［13］研究發(fā)現(xiàn)，丹參素冰片酯可顯著降低高脂血癥大鼠血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）水平，能降低大鼠AS斑塊中TLR4，MyD88和 NF－κB的表達(dá)，推斷其抗 AS的作用機(jī)制與阻斷TLR4／MyD88／NF－κB信號(hào)傳導(dǎo)通路中相關(guān)信號(hào)分子的過度激活，抑制炎癥細(xì)胞在動(dòng)脈管壁集聚有關(guān)。

抗心律失常：王世祥等［14］在研究丹參素異丙酯對(duì)外源性自由基致心律失常的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，IDHP具有抗外源性自由基所致心律失常的作用，與陽(yáng)性對(duì)照藥維拉帕米（VPL）相似。這為IDHP應(yīng)用于臨床防治再灌注性心律失常提供了試驗(yàn)依據(jù)。IDHP可通過減少自由基生成或清除自由基發(fā)揮抗心律失常作用，但其具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

1.2 抗氧化

吳麗紅［15］采用流動(dòng)注射化學(xué)發(fā)光法研究了DBZ和IDHP的體外抗氧化能力，比較了DBZ、IDHP、抗壞血酸和蘆丁的抗氧化能力，試驗(yàn)結(jié)果表明，無(wú)論是清除H2O2，還是，DBZ和 IDHP的清除能力都比抗壞血酸及蘆丁強(qiáng)。相比之下，DBZ對(duì)的清除能力要好，而IDHP清除H2O2和·OH的能力比較強(qiáng)。程亮星等［16］在研究丹參素異丙酯對(duì)D－半乳糖致衰老大鼠的抗氧化作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，IDHP與維生素E具有相似的抗氧化作用，減緩大腦衰老，能使大鼠小腦、大腦、心臟及肝臟組織的SOD活性顯著升高，MDA含量顯著降低（P＜0.01）；IDHP21mg／kg組與維生素E組的SOD活性、MDA含量無(wú)顯著性差異。袁恒杰等［7］在研究丹參素鈉對(duì)大鼠腦I／R損傷的保護(hù)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，丹參素鈉具有抗氧化作用，丹參素鈉能顯著升高大鼠腦內(nèi)的SOD、還原型谷胱甘肽（GSH－PX）活力，降低SOD活力和MDA含量，推測(cè)其抗氧化作用可能是其對(duì)大鼠腦I／R損傷具有保護(hù)作用的作用機(jī)制之一。

1.3 抗肝纖維化

魯海燕等［17］研究發(fā)現(xiàn)，丹參素異丙酯 1（IDHP1）可通過抑制心臟成纖維細(xì)胞ROS生成和p38磷酸化，抑制ISO引起異丙基腎上腺素（SD）大鼠心臟纖維化。

1.4 抗癌

吳映雅等［18］在探討丹參素鈉對(duì)大鼠肝癌細(xì)胞及自殺基因旁觀者效應(yīng)影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，丹參素鈉有明顯抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，并能協(xié)同性增強(qiáng)tk／GCV系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用，增強(qiáng)自殺基因旁觀者效應(yīng)。

1.5 其他

李振威［19］研究發(fā)現(xiàn)，丹參素鈉能有效預(yù)防股骨頭缺血壞死。丁建光等［20］研究發(fā)現(xiàn)，丹參素鈉對(duì)視網(wǎng)膜新生血管形成有一定的預(yù)防作用。金昔陸等［21］研究發(fā)現(xiàn)，8 種丹參素衍生物［22］均有體外抗血小板聚集活性，且強(qiáng)于丹參素。

2 藥代動(dòng)力學(xué)研究

2.1 丹參素鈉

蓋蕓蕓等［23］研究了丹參素鈉在Beagle犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，結(jié)果丹參素鈉靜脈滴注和口服的藥代動(dòng)力學(xué)均符合二室開放模型，分布相半衰期 （t1／2α）為 2.23，3.32 h，表觀分布容積（Vd）為3.86 L ／kg，藥時(shí)曲線下面積 （AUC）分別為 1947.09，628.77μg／（min·L），口服生物利用度為 40% ，丹參素鈉在Beagle犬體內(nèi)呈快吸收慢消除動(dòng)力學(xué)特征。王娟等［24］對(duì)丹參素鈉及丹參注射液在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了比較，結(jié)果大鼠靜脈給予丹參素鈉和丹參注射液后的丹參素濃度－時(shí)間曲線均符合二室模型，兩藥t1／2α，AUC，CL等參數(shù)有顯著性差異。丹參注射液中共存成分可能影響丹參素的體內(nèi)過程，加快其分布和消除。

2.2 丹參素冰片酯

劉少靜［25］對(duì)DBZ進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究，給家兔靜脈注射丹參素冰片酯后，血漿藥時(shí)曲線符合三室開放模型，其中分布半衰期t1／2α，t1／2β分別為 0.66，0.898min，消除半衰期t1／2γ為 5.463min，表觀分布容積為 0.338L ／kg，清除率（CL）為 0.146L ／（min·kg），AUC0～t和AUC0～∞分別為 157.126，205.452mg／（min·L），消 除 速 率常 數(shù)K10，K12，K21，K31，K13分別為每分鐘 0.431，0.042，0.772，0.258，0.445。從上述藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可見，丹參素冰片酯不適合于單純的靜脈注射劑型，可考慮采用藥劑學(xué)方法將其制成微乳等緩釋制劑，有利于延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，同時(shí)可增加藥物溶解度。所建立的方法能用于丹參素冰片酯的非臨床藥代動(dòng)力學(xué)和生物等效性研究。

3 結(jié)語(yǔ)

中草藥中分離得到的許多活性天然產(chǎn)物往往有比較豐富的生理功能，但因資源有限等因素限制了進(jìn)一步開發(fā)利用，若對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)改造，就可能開發(fā)出活性更高、特異性更強(qiáng)的全新藥物?；谖覈?guó)國(guó)情，開展以活性天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)的創(chuàng)新藥物研究是我國(guó)新藥研發(fā)工作者予以高度關(guān)注的研究領(lǐng)域。丹參素衍生物具有脂溶性好、穩(wěn)定性強(qiáng)、生物利用度高等特點(diǎn)，且藥理活性與丹參素相似，其中有些化合物的活性和選擇性要強(qiáng)于丹參素，這為丹參素藥物創(chuàng)新研究奠定了基礎(chǔ)。

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