陳金東

(羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心 泌尿?qū)W系腎癌研究室, 羅切斯特 紐約 14642，美國)

腎癌約占成年人癌癥的3%，其發(fā)病率每年都有增加，大約每年上升2.5%。全世界每年約新增15萬腎癌患者，而有115000患者死于腎癌[1]。一般男性患者多于女性。對于發(fā)現(xiàn)較早，并沒有病灶轉(zhuǎn)移的患者，其5年生存率能達(dá)到65%以上，而對于已有癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的患者，其5年生存率則顯著下降至大約5%。這主要是這類有癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的病人對化療及放療不敏感，癌細(xì)胞對藥物產(chǎn)生抗性所致。不幸的是，大部分病人在診斷發(fā)現(xiàn)時已到了晚期。隨著癌癥遺傳學(xué)，分子生物學(xué)，免疫學(xué)和流行病學(xué)的進(jìn)展，新的抗腫瘤藥物在不斷發(fā)現(xiàn)，這將會提高腎癌患者的生存率。筆者就腎癌的遺傳學(xué)方面的進(jìn)展做一綜述。

1 腎癌分類

腎癌有多種組織病理學(xué)類型，根據(jù)2004年世界衛(wèi)生組織的分類[2]，腎癌主要分為10個類型，包括透明腎細(xì)胞癌 (clear cell renal cell carcinoma, CCRCC), 多房囊性透明腎細(xì)胞癌(multilocular cystic renal cell carcinoma, MCRCC), 乳頭狀腎細(xì)胞癌 (papillary renal cell carcinoma, PRCC) I型和II型, 嫌色腎細(xì)胞癌 (chromophobe renal cell carcinoma, CRCC), Bellini集合管癌 (collecting duct carcinoma,CDC)， 腎髓樣癌 (renal medullary carcinoma)， Xp11 易位性腎癌 (renal carcinoma associated with Xp11.2 translocations/TFE3 gene fusions)、神經(jīng)母細(xì)胞瘤伴發(fā)癌 (renal cell carcinoma associated with neuroblastoma)、黏液性管狀及梭形細(xì)胞癌 (mucinous, tubular and spindle cell carcinoma) 及尚未分類的腎細(xì)胞癌 (unclassified renal cell carcinoma)。其中透明腎細(xì)胞癌最常見，根據(jù)2011年的一份研究報(bào)告[3]， 透明腎細(xì)胞癌約占腎腫瘤的80%，乳頭狀腎細(xì)胞癌(I型和II型) 占7%，腎嫌色細(xì)胞癌占2%左右，其它類型在2%以下，未分類的約有3%。

2 腎癌的細(xì)胞遺傳學(xué)變異

染色體畸變在腎癌患者中比較常見[4]。染色體3p丟失在透明細(xì)胞腎癌中很常見，這主要是與透明細(xì)胞腎癌有關(guān)的VHL基因隨著3p丟失所致, 與另一條染色體上的斷裂基因關(guān)系較少，但也有一些斷裂基因起著推波促瀾的作用[5-7]。很多3p丟失與3號染色體與其它染色體間發(fā)生異位有關(guān)，如t(1;3)(q32.1,q13.3), t(1;3)(q41;q27), t(2;3)(q35;q21), t(2;3)(q33;q21), t(3;4)(p13;p16), t(3;6)(p13;q25), t(3;6)(q12;q15), t(3;6)(p23/24;q23/24), t(3;8)(p14;q24), t(3;9)(q21;p13), t(3;11)(q29;p15.3), t(3;12)(q13,q24), t(3;12)(p14;q13), t(3;14)(q21;q32), t(3;17)(p25;p13.3), t(3;21)(p12;q11.2), t(3;4)(q21;q31), t(2;3)(q37.3;q13.2)[5-6,8-12]。此外，染色體三體也可導(dǎo)致腎癌，如7, 17, 8, 12, 16, 20, X。 7號染色體三體常常與乳頭狀腎細(xì)胞癌有關(guān), 這主要是可能由7號染色體上的c-Met基因過表達(dá)導(dǎo)致[13-14]。而8號染色體三體則引起c-Myc基因過表達(dá)，從而導(dǎo)致透明細(xì)胞腎癌[15]。此外，Y 染色體丟失可導(dǎo)致乳頭狀腎細(xì)胞癌[16-17]。還有一類與Xp11.2異位有關(guān)的腎癌，這類腎癌主要是與Xp11.2上的TFE3基因和其它異位染色體上的基因發(fā)生融合所致，如ASPL(17q25), PRCC(1q21), PSF(1q34), NonO(Xq12)和CLTC(17q23)[18]。

3 基因突變與腎癌

大部分的腎癌是散發(fā)，只有不到5%的病例具有家簇遺傳史。但無論是遺傳性的還是散發(fā)病人，其癌癥的發(fā)生都和基因突變有關(guān)。以下介紹目前已知的一些腎癌相關(guān)基因。

3.1VHL基因VHL基因是1993年在von Hippel-Lindau (VHL) 綜合癥病人中發(fā)現(xiàn)的[19], 位于染色體3p25.3。由于透明腎細(xì)胞癌是VHL綜合癥的重要癥狀之一，因此，VHL是一個很重要的腎癌相關(guān)基因，其突變不僅與家系性的CCRCC有關(guān)，而且70%以上的散發(fā)性CCRCC也帶有VHL突變，是目前腎癌中突變率最高的腎腫瘤抑制基因[20]。然而近年來的外顯子序列分析表明，VHL在CCRCC中的突變率為55%[21]，另一個報(bào)道則為27%[22]。這些差別可能是由于所用病例數(shù)和種族差異所致。VHL基因只有3個外顯子，編碼兩個蛋白產(chǎn)物，一個是30-kDa的蛋白， 由全長的213個氨基酸組成的，主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，能與細(xì)胞膜結(jié)合；另一個是19-kDa的蛋白， 由160氨基酸(54-213)組成，均勻分布于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核之中，和細(xì)胞膜沒有聯(lián)系。但二者似乎都參與HIF蛋白的降解。雖然VHL基因是一個非常重要的腎癌相關(guān)基因，但VHL敲基因小鼠并未產(chǎn)生腎腫瘤，這讓腎癌研究者迷惑不解。也許單個VHL基因的突變尚不足以導(dǎo)致腎癌，還需要其它的遺傳變異，包括多基因突變。這在最近的腎癌基因組外顯子序列分析中已經(jīng)表現(xiàn)出來[21-23]。

3. 2PBRM1 基因PBRM1基因是一個新近發(fā)現(xiàn)的腎癌腫瘤抑制基因，主要也是與CCRCC有關(guān)。在CCRCC中的突變率達(dá)40%[21, 24]，僅次于VHL基因。因此可以說PBRM1是繼VHL后發(fā)現(xiàn)的第二個重要的腎腫瘤抑制基因。 有趣的是，PBRM1也位于3號染色體(3p21)。如果3號染色體發(fā)生丟失，一般這兩個基因也會同時缺失。此外，序列分析也發(fā)現(xiàn)有些CCRCC病人同時帶有這兩個基因的點(diǎn)突變。是否這兩個基因在功能上有聯(lián)系還有待進(jìn)一步研究。盡管近年來發(fā)現(xiàn)PBRM1是一個CCRCC相關(guān)基因，但最初克隆PBRM1時，發(fā)現(xiàn)PBRM1編碼一個1582個氨基酸的BAF80蛋白。BAF180是一 個ATP依賴型的染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合體(ATP-dependent chromatin-remodeling complexes) SWI/SNF中的一個重要成員，主要參與基因轉(zhuǎn)錄[25]。然而，BAF180在腎癌中的功能尚不清楚，有關(guān)研究正在進(jìn)行之中。

3. 3FLCN基因FLCN基因于2002年從Birt-Hogg-Dubé 綜合癥(Birt-Hogg-Dubé syndrome, BHD)病人中克隆獲得[26]。BHD病人易發(fā)皮膚腫瘤，腎癌，肺部囊腫，氣胸，及其它癥狀如腸道息肉。大慨50%的BHD家族有腎癌歷史[27]，有34%的BHD病人得了腎癌。這一數(shù)據(jù)可能會隨年齡而增高。FLCN與VHL基因不同，VHL基因突變一般只導(dǎo)致CCRCC的產(chǎn)生，而FLCN突變幾乎引起各類腎癌的發(fā)生，一項(xiàng)對來自30個BHD家系中的130例腎癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，嫌色腎細(xì)胞癌占34%，大嗜酸粒細(xì)胞瘤(oncocytoma)占5%，而嫌色腎細(xì)胞癌與大嗜酸粒細(xì)胞瘤混合型占50%，透明腎細(xì)胞癌占9%，乳頭腎細(xì)胞癌占了2%。因此，這是目前唯一一個能同時與各類腎細(xì)胞癌癥有關(guān)的基因。FLCN位于染色體17p11.2，編碼一個579氨基酸的FLCN蛋白。FLCN的具體功能還不清楚，目前發(fā)現(xiàn)它與線粒體能量系統(tǒng)有關(guān)，并可能與mTOR和TGF-β等信號傳導(dǎo)途徑有關(guān)。與其它腎癌基因不同的還有，F(xiàn)LCN敲擊因小鼠模型能復(fù)制出人類BHD腎癌。

3.4FH基因FH是編碼線粒體三羧酸循環(huán)中延胡索酸水化酶(fumarate hydratase, FH)的一個基因。人FH基因位于染色體1q43。人的FH蛋白由468個氨基酸組成。2002年Tomlinson等在遺傳性平滑肌瘤病伴乳頭狀腎細(xì)胞癌 (hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer, HRLCC) 病人中發(fā)現(xiàn)了FH基因突變，從而確定了FH基因與腎癌的關(guān)系[28]。不過FH基因只與第Ⅱ型乳頭狀腎細(xì)胞癌有關(guān)，而在其它類型的腎癌癥中并未發(fā)現(xiàn)有FH突變。而且這類乳頭狀腎細(xì)胞癌需伴有平滑肌瘤病，也就是FH突變只存在于HLRCC綜合癥中。FH全身敲基因小鼠在胚胎期死亡，而FH腎特異性敲基因小鼠產(chǎn)生腎囊腫，未見有腎癌發(fā)生。

3.5TSC1/TSC2 基因TSC1/TSC2基因是兩個相關(guān)基因，均從結(jié)節(jié)性硬化癥病人中發(fā)現(xiàn)的[29-30]。TSC1基因位于染色體9q34.13, 而TSC2則位于染色體16p13.3。TSC1基因編碼的錯構(gòu)瘤蛋白(hamartin)能和TSC2基因編碼的薯球蛋白(tuberin) 結(jié)合，形成蛋白復(fù)合物，抑制mTOR信號傳導(dǎo)途徑。因此，我們一般將這兩個基因一起討論。這兩個基因都較前面的幾個基因大。TSC1基因有23個外顯子，編碼一個1164個氨基酸的錯構(gòu)瘤蛋白，而TSC2基因有41個外顯子，編碼一個長達(dá)1807氨基酸的薯球蛋白。由于結(jié)節(jié)性硬化癥病人常有腎癌發(fā)生[31]，因此也將TSC1/TSC2作為腎癌相關(guān)基因。但在散發(fā)性腎癌中很少發(fā)現(xiàn)有這兩個基因的突變。TSC1和TSC2敲基因小鼠可產(chǎn)生腎腫瘤，但腫瘤出現(xiàn)很晚。

3. 6MET基因 與上面的基因不同，c-MET基因是一個原癌基因，位于染色體7q31.2[32]。c-MET編碼肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor, HGF) 的一個長為1390氨基酸的受體MET。 基因突變導(dǎo)致MET基因激活， 致使MET蛋白高度表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤生長，血管生成，及腫瘤轉(zhuǎn)移。MET基因的激活主要與散發(fā)乳頭狀腎細(xì)胞癌有關(guān)，占所有乳頭狀腎細(xì)胞癌的5%左右[20]。

3. 7SETD2基因SETD2基因位于染色體3p21.31, 編碼一個2564個氨基酸的組氨酸3-賴氨酸36-甲基化轉(zhuǎn)移酶SETD2。通過對407例CCRCC標(biāo)本的序列分析，Dalgliesh等發(fā)現(xiàn)12例有SETD2突變，占所分析病例的3%[21]。此后，Gossage等進(jìn)一步對128位病人的透明腎細(xì)胞癌分析發(fā)現(xiàn)，SETD2的突變率占16%[23]。這些研究表明SETD2也是一個重要的透明腎細(xì)胞癌相關(guān)基因。 值得注意的是，絕大部分SETD2突變的透明腎細(xì)胞癌也帶有VHL基因突變。

3. 8BAP1 基因BAP1 也位于3號染色體上 (3p21.1), 編碼一個729個氨基酸的核泛素羧端水解酶(nuclear ubiquitin carboxy-terminal hydrolase, UCH)，因此是一類去泛素化酶。BAP1蛋白有一個BRCA1和BRAD1結(jié)合區(qū)，能與乳腺癌基因蛋白BRCA1和BRAD1形成復(fù)合物，因此是一個BRCA1相關(guān)蛋白[33]。 在一部分乳腺癌和肺癌病人及黑色素瘤病人中已檢測到了BAP1基因突變[34]。最近的序列分析發(fā)現(xiàn)BAP1突變也存在于11%的散發(fā)性透明腎細(xì)胞癌[22-23,35]。然而突變的BAP1在腎癌發(fā)生過程中的作用機(jī)制尚不清楚。

3. 9JARID1c/KDM5C基因JARID1c也叫KDM5C，位于Xp11.22, 編碼一個有1560個氨基酸的賴氨酸特異性脫基化酶 (Lysine-specific demethylase 5C，KDM5C)。KDM5C在X染色體上不受X染色體失活中心的控制，即活性和失活的X染色體都表達(dá)KDM5C[36]。KDM5C的功能是進(jìn)行轉(zhuǎn)錄抑制。Dalgliesh等的序列分析發(fā)現(xiàn)JARID1c與透明腎細(xì)胞癌有關(guān)，其在透明腎細(xì)胞癌中的突變率為3%[21]。此外, Gossage等在對128例透明腎細(xì)胞癌的突變分析中也獲得了4%相似結(jié)果[23]。與SETD2基因類似，大部分的JARID1c突變腫瘤也有VHL基因突變。

3. 10 其它與腎癌有關(guān)的基因 除了以上基因外，序列分析還發(fā)現(xiàn)以下基因與腎癌有關(guān)。這些基因包括UTX/KDM6A、NF2、MLL2、CUL7和BRTC等。其中UTX/KDM6A在透明腎細(xì)胞癌的突變率約為3%[21-23]。NF2、MLL2、CUL7和BRTC在透明腎細(xì)胞癌中的突變率也在2%～3%[21- 22]。此外，NF2腎特異性敲基因小鼠能長腎腫瘤[37]。因此，腎癌具有高度遺傳異質(zhì)性。

4 腎癌的遺傳標(biāo)記

腎癌的復(fù)發(fā)率較高，為20%～40%[38]。因此，需要找到一些與腎癌發(fā)生，發(fā)展及轉(zhuǎn)移有關(guān)的遺傳基因及其蛋白產(chǎn)物作為標(biāo)記、來檢測診斷癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等情況?，F(xiàn)在用于腎癌分類和診斷的標(biāo)記有波形蛋白(vimentin)、表皮細(xì)胞粘連分子(epithelial cell adhesion molecule, EpCAM)、谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase,GST)、碳酸酐酶II(carbonic anhydrase II, CA II)、細(xì)胞角蛋白(cytokeratin 7, CK7)和分化抗原簇10(cluster of differentiation, CD10)[39]。由于腎癌的類別較多較復(fù)雜，往往用一個或兩個標(biāo)記很難辨別，一般同時采用幾個標(biāo)記分子來鑒別。

目前用于腎癌預(yù)后的分子標(biāo)記主要是一些與腎癌相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路(signaling pathways)。這些通路包括VHL和mTOR 通路[39]。用得較多的是VHL通路中的VHL、HIFs、VEGF和碳酸酐酶9(CAIX)。其中HIF下游應(yīng)答基因產(chǎn)物是一些有用的腎癌標(biāo)記。如VEGF、PDGF、SDF、CXCR4、TGF-β和CTGF是目前可用的血管生成(angiogenesis)標(biāo)記；而HK2和PDK4是葡萄糖吸收和代謝的分子標(biāo)記；CAIX和CAXII則為pH值調(diào)控的分子標(biāo)記；MMP1、SDF、CXCR4和c-Met則是腎癌轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)志；而TGF-β則為細(xì)胞增生和存活的標(biāo)記。

此外，mTOR通路也是現(xiàn)在常用的腎癌預(yù)后分子標(biāo)記。這條通路的主要成員有PI3K、AKT和mTOR。受體酪氨酸等激酶激活PIK3, PIK3進(jìn)一步激活A(yù)KT, 接著AKT激活mTOR復(fù)合物1 (mTORC1), 并同時抑制TSC1/TSC2復(fù)合物[40]，從而導(dǎo)致P70-S6活化，致使隨后的蛋白合成和細(xì)胞增生。值得注意的是，HIF-1α的表達(dá)依賴mTORC1信號傳導(dǎo)通路[41]。 這條通路中可用于分子標(biāo)記的有P70-S6、PTEN和磷酸化的AKT。

5 腎癌遺傳學(xué)的發(fā)展方向

腎癌具有高度的遺傳異質(zhì)性，一個腎癌腫瘤中往往存在多個基因的突變。有的基因可能與腫瘤的起始有關(guān)， 有的可能和腫瘤的發(fā)展進(jìn)程有關(guān)，還有的可能與腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)。隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，特別是基因組序列分析的應(yīng)用，新的腎癌相關(guān)基因在不斷發(fā)現(xiàn)。由于透明腎細(xì)胞癌占了80%，許多新發(fā)現(xiàn)的基因都是從研究透明腎細(xì)胞癌獲得的。這些基因主要與透明腎細(xì)胞癌有關(guān)，而和其它的腎細(xì)胞癌沒有直接關(guān)系。因此，一定還有不少基因與其它腎癌如乳頭狀腎細(xì)胞癌， 嫌色腎細(xì)胞癌等有關(guān)。近年來新技術(shù)的出現(xiàn)將會加速未知基因的克隆及分子標(biāo)記的發(fā)現(xiàn)。技術(shù)包括基因表達(dá)譜分析(gene expression profiling), 陣列基因組范圍的相關(guān)分析(array-based genome-wide association studies)， 微型RNA (microRNA， miRNA) 研究及下代序列分析表達(dá)譜分析(next-generation sequencing-based expression profiling)都是當(dāng)前最強(qiáng)大的基因和分子標(biāo)記探索工具?，F(xiàn)在的高分辨基因組陣列分析已能有效地分析達(dá)到1000個以上的病例，這種快速的大規(guī)模的序列分析能夠使研究人員準(zhǔn)確地找出重要的疾病相關(guān)基因。微型RNA是一類只有19～22個核苷酸的不編碼蛋白質(zhì)的一類短型RNA分子。現(xiàn)代的序列分析表達(dá)譜可以用于這類微型RNA的發(fā)現(xiàn)[42]。 微型RNA的增多或減少可能與腎癌有關(guān)，因此對微型RNA的研究能使我們找到與腎癌相關(guān)的微型RNA，這些微型RNA可以用作腎癌的分子標(biāo)記。這些將是腎癌遺傳學(xué)未來研究的主流。

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