馬記平，王 軍

(1．河南大學(xué)藥學(xué)院2011 級(jí)碩士研究生，河南 開封475000; 2．河南省中醫(yī)藥研究院，河南 鄭州450004)

高血壓血管重構(gòu)(vascular remodeling，VR)是由于長(zhǎng)期血壓升高，血管壁對(duì)管腔內(nèi)壓力、流量變化及血管壁損傷而發(fā)生的一系列適應(yīng)性結(jié)構(gòu)和功能改變，累及全身組織器官，是高血壓最終導(dǎo)致動(dòng)脈硬化、冠心病、腦血管病及腎衰竭等并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)。目前，高血壓血管重構(gòu)被認(rèn)為是在遺傳背景的基礎(chǔ)上，異常血流動(dòng)力學(xué)因素、體液因素、細(xì)胞增殖和凋亡失衡等共同作用的結(jié)果［1－6］。預(yù)防、減輕和逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)對(duì)保護(hù)高血壓靶器官損傷具有重要意義。中藥復(fù)方通過多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的綜合調(diào)節(jié)，能夠預(yù)防、減輕和逆轉(zhuǎn)高血壓血管重構(gòu)?，F(xiàn)將中藥復(fù)方治療高血壓血管重構(gòu)機(jī)制的研究綜述如下。

1 改善異常血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)

周虹等［7］研究顯示:天麻鉤藤飲能明顯降低原發(fā)性高血壓患者24 h 血壓，緩解血壓波動(dòng)產(chǎn)生的剪刀力，減輕血管內(nèi)皮損傷，從而起到改善和逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)的作用。桑仙降壓顆粒［8］通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放，增加Ⅰ型跨膜糖蛋白CD34表達(dá)，減少細(xì)胞膜受體參與介導(dǎo)高血壓機(jī)械力與其他致血管重構(gòu)因子的信號(hào)，降低血壓，抑制血管重構(gòu)，減輕高血壓的靶器官損傷。溫膽片［9］(半夏、竹茹、茯苓、郁金、炙甘草、橘皮、黨參)能明顯降低高血壓患者頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈峰值，增加動(dòng)脈血流量，改善血流狀態(tài)，減少血管阻力及搏動(dòng)指數(shù)，說明溫膽片可通過改變異常血流動(dòng)力學(xué)因素而抑制血管重構(gòu)。

2 調(diào)節(jié)體液因子

大多數(shù)生長(zhǎng)因子、炎性因子和內(nèi)源性縮血管物質(zhì)具有獨(dú)立促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)生長(zhǎng)的作用，且能夠相互協(xié)同，如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β(TGF-β)、NE、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、內(nèi)皮素－1(ET-1)、血栓素A2(TXA2)、胰島素樣生長(zhǎng)因子－1(IGF-1)、IL-1、IL-6 等;而部分細(xì)胞因子和多數(shù)內(nèi)源性擴(kuò)血管物質(zhì)具有抑制生長(zhǎng)的作用，如一氧化氮(NO)、硫酸肝素、前列環(huán)素(PGI2)、鈉尿肽(NPs)等。動(dòng)脈內(nèi)膜損傷后，局部血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的表達(dá)及活性明顯增高，導(dǎo)致局部AngⅡ生成增多，從而在血管重構(gòu)過程中起重要作用。

新血府逐瘀湯(當(dāng)歸、生地黃、桃仁、紅花、赤芍、川芎、何首烏、澤瀉、枳實(shí)、生山楂)可升高自發(fā)性高血壓(SHR)大鼠血清NO 濃度，降低血清AngⅡ濃度，降低左心室質(zhì)量指數(shù)和胸主動(dòng)脈中膜厚度等血管重塑相關(guān)指標(biāo)，進(jìn)而改善SHR 血管重塑［10］。鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯(懷牛膝、代赭石、生龍骨、生牡礪、生龜甲、生白芍、玄參、天冬、川楝子、生麥芽、茵陳、甘草)不僅可通過阻止VSMC Ca2+內(nèi)流而具有降壓效應(yīng)，還可通過抑制腎素—血管緊張素系統(tǒng)，降低SHR 大鼠血漿及組織AngⅡ和ET 含量，改善血管重構(gòu)［11－12］。復(fù)方丹參滴丸(丹參、三七、冰片)可通過一定程度的控制血壓與抑制AngⅡ和ET-1的表達(dá)而達(dá)到改善血管重構(gòu)的目的［13］。鉤藤?gòu)?fù)方(鉤藤、天麻、黃芪、丹參、決明子、牛膝、桑葉)能明顯提高腎性高血壓模型大鼠血漿內(nèi)皮型NO 合酶(eNOS)活性和eNOS 蛋白表達(dá)，使NO 合成增加、抑制ET-1 等縮血管活性物質(zhì)分泌，說明鉤藤?gòu)?fù)方可通過調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡、舒張血管平滑肌及降低外周阻力等綜合作用，改善血管內(nèi)皮功能［14］。天麻鉤藤飲［15－16］不僅能有效降低腎性高血壓大鼠血壓，同時(shí)可通過降低血漿ET、AngⅡ水平，逆轉(zhuǎn)高血壓血管重構(gòu)，明顯改善中小血管的病理學(xué)改變。鐘廣偉等［17］研究發(fā)現(xiàn):天麻、鉤藤、石決明、牡礪、牛膝混合劑(平肝潛陽(yáng)法)可通過上調(diào)血管脂聯(lián)素表達(dá)而達(dá)到逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈血管重構(gòu)的作用?；钛獫撽?yáng)膠囊能減少bFGF 的表達(dá)，改善SHR 血管重建過程［18］。黃連清降合劑(黃連、鉤藤、蘆薈、澤瀉等)對(duì)SHR 具有明顯的降壓作用，并可顯著降低血漿腎素、AngⅡ及ET-1 含量，減少腎動(dòng)脈中膜厚度/管腔半徑、中膜面積/管腔面積，提示黃連清降合劑可通過調(diào)節(jié)腎素—血管緊張素而發(fā)揮其降壓及防止血管重構(gòu)作用［19］。芩丹膠囊(黃芩、黃連、鉤藤、桑寄生、益母草、丹參、川芎、地龍等)具有清熱平肝、活血化瘀的作用，對(duì)高血壓引起的SHR 動(dòng)脈損害與血管重構(gòu)具有明顯的保護(hù)和逆轉(zhuǎn)作用，作用機(jī)制與降低血管局部AngⅡ含量，下調(diào)血管壁bFGF 和橋蛋白(OPN)mRNA 表達(dá)，抑制血管壁膠原網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)有關(guān)［20－21］。

3 改善細(xì)胞增殖與凋亡失衡狀態(tài)

血府逐瘀湯能有效減輕肺心病大鼠肺血管重構(gòu)，其機(jī)制是通過調(diào)節(jié)ET-1 和NO 代謝起到抗平滑肌細(xì)胞增殖與凋亡的作用［22－23］。加味四物湯(川芎、當(dāng)歸、生地黃、白芍、地龍、懷牛膝、桑寄生)能通過抑制VSMC 增殖而逆轉(zhuǎn)高血壓血管重構(gòu)［24］。在有效降壓的同時(shí)，早期、長(zhǎng)期聯(lián)合運(yùn)用復(fù)方丹參滴丸，可能通過減少基質(zhì)金屬蛋白酶－2(MMP-2)、ET-1 表達(dá)及增加層粘連蛋白表達(dá)來遏制血管VSMC 增長(zhǎng)率，從而改善血管壁的重建和增厚［25］。王威等［26］研究發(fā)現(xiàn):復(fù)方丹參(丹參、川芎、麝香)對(duì)VSMC 增殖及其原癌基因c-jun cDNA的表達(dá)，有明顯的抑制作用。通脈顆粒(天麻、牛膝、白芍、丹參、川芎、葛根)對(duì)SHR 有降低血壓及改善胸主動(dòng)脈血管重構(gòu)的作用。作用機(jī)制可能是通過抑制血管壁中層纖維組織增生，減輕VSMC 線粒體病理性改變，預(yù)防與逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈血管重構(gòu)，從而起到降壓和靶器官保護(hù)的作用［27］。血清藥理學(xué)［28］研究表明:活血潛陽(yáng)膠囊能抑制AngⅡ誘導(dǎo)的VSMC增生，改善血管重構(gòu)。芎芍膠囊(川芎總酚和赤芍總苷)可明顯降低血漿AngⅡ水平，抑制VSMC 的遷移、增殖，促進(jìn)VSMC 的凋亡，從而抑制血管重構(gòu)［29］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí):清熱降壓方(黃連、鉤藤、澤瀉)抑制SHR 胸主動(dòng)脈重構(gòu)機(jī)制與降低SHR 主動(dòng)脈Ⅳ型膠原和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子а(TGFа)含量、抑制主動(dòng)脈bFGF 表達(dá)、降低平滑肌細(xì)胞CD62P 含量和細(xì)胞間的黏附有關(guān)［30］。

4 調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)代謝

研究［31］發(fā)現(xiàn):血府逐瘀湯(川芎、當(dāng)歸、桃仁、紅花、赤芍、牛膝、柴胡、桔梗、枳殼、生地黃、甘草)可通過非降壓作用影響ET-1 及MP-3 的基因表達(dá)而干預(yù)高血壓血管重建，聯(lián)合運(yùn)用伊貝沙坦，觀察對(duì)SHR 大鼠頸動(dòng)脈血管間質(zhì)膠原重構(gòu)的影響，表明聯(lián)合用藥能使膠原面積比等各項(xiàng)指標(biāo)更接近對(duì)照組。芩丹膠囊(生黃芩、丹參、黃連、鉤藤、川芎、地龍、益母草、桑寄生)具有抑制或逆轉(zhuǎn)血管外膜重構(gòu)的作用，其作用機(jī)制可能與抑制血管外膜I、Ⅲ型膠原、TGF-β1、MMP 和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的合成、分泌及抑制成纖維細(xì)胞向具有VSMC 特征的肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)換有關(guān)［32－33］。葛汝青等［34］研究發(fā)現(xiàn):芩丹膠囊通過抑制TGF-β1/ERK 和TGF-β1/Smad 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制動(dòng)脈血管外膜Ⅰ、Ⅲ膠原的表達(dá)，具有拮抗作用的腎上腺髓質(zhì)素也隨之下降，進(jìn)而達(dá)到改善和逆轉(zhuǎn)血管外膜重構(gòu)的目的。王博等［35－36］研究發(fā)現(xiàn):芩丹膠囊對(duì)SHR 主動(dòng)脈損害具有明顯的保護(hù)和逆轉(zhuǎn)作用，其機(jī)制可能與抑制血管壁bFGF mRNA 和OPN mRNA 的表達(dá)，降低局部AngⅡ含量、抑制VSMC 表型的變化，以及抑制血管壁膠原網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)有關(guān)。鉤藤?gòu)?fù)方能通過調(diào)節(jié)一系列血管活性物質(zhì)的活性，進(jìn)而直接或間接抑制血管壁OPN 和bFGF 的含量及其基因表達(dá)，減少二者對(duì)主動(dòng)脈壁中膜VSMC 增殖、遷移和表型轉(zhuǎn)化的影響，從而降低血管壁VSMC 的緊張性，抑制動(dòng)脈壁中膜膠原的沉積，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)成分合成和降解的平衡，在分子水平和基因水平抑制并逆轉(zhuǎn)高血壓血管重構(gòu)的病理進(jìn)程［37］。

5 展 望

高血壓病是當(dāng)今社會(huì)常見的心血管疾病，嚴(yán)重影響中老年的健康。隨著人們生活方式的改變，高血壓的發(fā)病率呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全國(guó)現(xiàn)患病人數(shù)約為2．5 億，幾乎每10 個(gè)成年人中就有3 個(gè)高血壓患者，患者的年齡也趨于年輕化。與高血壓對(duì)人健康的危害相比，其并發(fā)癥的危害更為嚴(yán)重?，F(xiàn)代研究表明:高血壓及心、腦、腎等靶器官損傷與VR 密切相關(guān)，高血壓的治療策略不僅局限于降低血壓，更重要的是預(yù)防與逆轉(zhuǎn)VR，延緩和減輕靶器官損傷程度。中藥尤其是復(fù)方中藥具有多途徑、多環(huán)節(jié)綜合調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，在絕大多數(shù)情況下是通過多種途徑發(fā)揮預(yù)防逆轉(zhuǎn)VR 作用。

大量的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，中藥復(fù)方預(yù)防逆轉(zhuǎn)高血壓VR 的作用機(jī)制研究取得一定進(jìn)展，為進(jìn)一步的臨床研究提供了依據(jù)，但尚存在以下不足之處:①中藥復(fù)方預(yù)防與逆轉(zhuǎn)高血壓血管重構(gòu)的研究絕大多數(shù)來源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，而針對(duì)人高血壓血管重構(gòu)的臨床觀察相對(duì)較少。②對(duì)療效確切的降壓中藥復(fù)方尚缺乏系統(tǒng)、深入的研究。因此，應(yīng)進(jìn)一步開展大規(guī)模的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測(cè)手段和分子生物學(xué)等技術(shù)，加強(qiáng)中藥復(fù)方防治高血壓、保護(hù)靶器官及逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)的作用機(jī)制研究。

［1］Baumbach GL，Heistad DD．Remodeling of cerebral arterioles in chronic hypertension［J］．Hypertension，1989，13(6):968－972．

［2］王桂清．血液動(dòng)力學(xué)在血管重構(gòu)中的作用［J］．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2004，24(3):264－268．

［3］Langille BL．Blood flow-induced remodeling of theartery wall［A］．In:Bevan JA，Kaley G，Rubanyi G，eds:Flow-Dependent regulation of vascular function［M］．New York NY:oxford，1995:277－299．

［4］Bound SJ，West KP，Heagery AM．Effects of protection from pressure on resistance artery morphology and reactivity in spontaneously hypertensive and Wistar-kyoto rats［J］．Circ Res，1991，68(5):1230－1240．

［5］陳宏，洪華山．高血壓血管重構(gòu)及高血壓狀態(tài)下的頸動(dòng)脈血管重構(gòu)［J］．中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2007，11(14):2724－2728．

［6］汪新良，何兆初，易家驥，等．替米沙坦對(duì)鹽敏感性高血壓大鼠血管重構(gòu)的影響［J］．中國(guó)心血管雜志，2005，10(6):405－409．

［7］周虹，邢之華，劉衛(wèi)平，等．動(dòng)態(tài)血壓分析天麻鉤藤飲的降壓效果［J］．湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，25(4):40－41．

［8］張?zhí)N慧．桑仙降壓顆粒對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠CD34 和心肌血管抑素蛋白密度表達(dá)的干預(yù)［J］．中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2012，19(9):22．

［9］曾燕靜，潘競(jìng)霞，劉柯兵，等．溫膽片治療痰濁型高血壓患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的血流動(dòng)力改變［J］．內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2008(2):10．

［10］張順利，吉中強(qiáng)，紀(jì)文巖．新血府逐瘀湯對(duì)高血壓大鼠血管重塑的影響［J］．齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2012，27(2):136－138．

［11］孟云輝，吳艷霞，涂欣，等．鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠血管緊張素II、內(nèi)皮素的影響［J］．中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2006，11(5):550－553．

［12］孟云輝，于慧卿，劉真，等．鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠血管重塑的影響［J］．河北中醫(yī)，2010，32(7):1065－1067．

［13］謝文艷，陳金水，吳天敏，等．復(fù)方丹參滴丸對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠血管重構(gòu)的影響［J］．中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志，2009，7(5):549－550．

［14］劉宇，魏國(guó)，張立德．鉤藤?gòu)?fù)方對(duì)腎性高血壓大鼠血漿中ET-1、NO 及主動(dòng)脈VSMC 中eNOS 影響［J］．內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2010，14(11):35．

［15］莫雪妮，楊益寶．加味天麻鉤藤飲治療高血壓大鼠的實(shí)驗(yàn)研究［J］．遼寧中醫(yī)雜志，2010，37(8):236．

［16］莫雪妮，楊益寶，黃紹湘，等．天麻鉤藤飲對(duì)高血壓大鼠血管重構(gòu)的影響［J］．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17(9):149－152．

［17］鐘廣偉，李煒，陳民敬．天麻、鉤藤、石決明、牡蝠、牛膝混合劑對(duì)高血壓大鼠血管重構(gòu)的影響［J］．中華高血壓雜志，2008，16(9):812－816．

［18］苑素云，周端，顧仁樾．活血潛陽(yáng)膠囊對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠血漿ET、AngⅡ及血管壁bFGF 分布的影響［J］．河南中醫(yī)，2005，25(7):24－26．

［19］袁成民，丁書文．黃連清降合劑治療高血壓病的實(shí)驗(yàn)研究［J］．中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2005，12(6):24－25．

［20］王博，張繼東，馮進(jìn)波，等．芩丹膠囊對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠血管重構(gòu)及骨橋蛋白基因表達(dá)的影響［J］．南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，23(3):157－160．

［21］王博，張繼東，姜虹，等．芩丹膠囊對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠主動(dòng)脈損害的保護(hù)和逆轉(zhuǎn)作用［J］．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26(9):827－831．

［22］何飛，徐儉樸，鮑志堅(jiān)，等．血府逐瘀湯對(duì)肺心病大鼠肺血管重構(gòu)干預(yù)作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］．中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31(3):632－634．

［23］何飛，徐儉樸，吳曉暉，等．血府逐瘀湯對(duì)野百合堿誘導(dǎo)肺血管重構(gòu)大鼠ET-1、NO 的干預(yù)作用［J］．浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，21(11):765－767．

［24］毛秉豫，李宜明．加味四物湯對(duì)高血壓血管平滑肌細(xì)胞增殖及血管重構(gòu)作用的研究［J］．中華實(shí)用中西醫(yī)雜志，2003，3(16):1528－1530．

［25］葉武，葉美顏，馮培芳，等．復(fù)方丹參滴丸對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠血管壁重建的干預(yù)及可能機(jī)制［J］．中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2007，15(3):181－184．

［26］王威，徐宗佩，劉紅隱，等．中藥對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖的抑制作用的研究［J］．天津中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，22(2):23－25．

［27］金慶文，李莉芳，叢萃．通脈顆粒對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠血管重塑的影響［J］．中國(guó)民間療法，2007，15(1):59－60．

［28］錢培剛．活血潛陽(yáng)膠囊對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響［J］．上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，16(3):40－41．

［29］徐鳳芹，徐浩，馬魯波，等．芎芍膠囊對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化兔血管平滑肌細(xì)胞凋亡的影響［J］．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2008，6(7):794．

［30］孫敬昌，李運(yùn)倫．清熱降壓方防治自發(fā)性高血壓大鼠血管重塑機(jī)制研究［J］．山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，29(4):313－315．

［31］萬新紅，鄧?yán)ィT毅，等．血府逐瘀湯在自發(fā)性高血壓大鼠頸動(dòng)脈血管膠原重構(gòu)及逆轉(zhuǎn)中的意義［J］．中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2004，12(4):402．

［32］郭雪峰，張繼東，姜紅，等．芩丹膠囊對(duì)老年自發(fā)性高血壓大鼠血管外膜Ⅰ、Ⅲ型膠原表達(dá)的影響［J］．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，30(11):1178－1182．

［33］呂怡靜．芩丹膠囊抑制血管外膜重構(gòu)的實(shí)驗(yàn)研究［D］．濟(jì)南:山東大學(xué)，2013．

［34］葛汝青，張繼東，黃山英，等．芩丹膠囊對(duì)老年自發(fā)性高血壓大鼠血管外膜重構(gòu)作用機(jī)制的研究［J］．上海中醫(yī)藥雜志，2011，45(3):62－66．

［35］王博，張繼東，姜虹，等．芩丹膠囊對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠主動(dòng)脈損害的保護(hù)和逆轉(zhuǎn)作用［J］．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26(9):827－831．

［36］王博，張繼東，馮進(jìn)波，等．芩丹膠囊對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠血管重構(gòu)以及骨橋蛋白基因表達(dá)的影響［J］．南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，23(3):157－160．

［37］劉宇，魏國(guó)，金迪，等．鉤藤?gòu)?fù)方對(duì)RH 大鼠動(dòng)脈組織中OPN、bFGF 含量及mRNA 表達(dá)的影響［J］．遼寧中醫(yī)雜志，2012，39(4):750－751．