宇亞芬， 麻宏偉， 黎芳， 宋瑩， 胡曼， 任爽

Silver-Russell綜合征(silver russell syndrome，SRS)是一組臨床和遺傳異質(zhì)性疾病，以小于胎齡兒和(或)生后持續(xù)矮小、顱面畸形、肢體不對稱伴四肢細為主要臨床表現(xiàn)，先天性小指側(cè)彎為特征。該病主要由7號染色體及染色體11p15區(qū)域母源或父源性印跡基因表達缺陷所致。國內(nèi)僅見幾例臨床報道，本文總結(jié)分析1例SRS患兒的臨床特點并結(jié)合文獻復習，旨在提高對SRS的臨床及基因的認識。

1 病例資料

患兒女，13個月，因“生長緩慢1年”于2013-07-03來中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院就診。生后雙側(cè)肢體不對稱，左側(cè)長于右側(cè)，活動不受限制，運動發(fā)育落后，6～7月齡會抬頭、9月齡會坐，就診時仍不會爬，1歲后會叫“爸爸、媽媽”。平素無喂養(yǎng)困難及暈厥史，食欲及睡眠可，大小便正常。患兒系G2P2，38周，因“胎心緩慢、胎動減少”剖宮產(chǎn)娩出，出生體質(zhì)量1.89 kg，出生身高42 cm，生后無窒息史。

家族史：母孕期健康，母親孕時年齡27歲，父親28歲，無藥物服用及放射性接觸史，否認家族遺傳病史，非近親婚配，患兒有一3歲胞姐，生長發(fā)育及智力均正常。查體：體溫36.5 ℃，呼吸25次/min，脈搏105次/min，身高61.1 cm，體質(zhì)量5.8 kg，頭圍43.5 cm，指距52.5 cm，體質(zhì)量指數(shù)15.6，身材勻稱，神志清楚、反應可，特殊面容：三角形臉、前額突出、小下頜。前囟0.5 cm×0.5 cm，右上臂內(nèi)側(cè)可見一牛奶咖啡斑約3.0 cm×2.0 cm，心肺腹查無異常，左側(cè)肢體較右側(cè)肢體長且粗。右手第五指向內(nèi)側(cè)彎斜。四肢活動正常，肌力及肌張力正常。實驗室檢查：血常規(guī)、雙腎B超及頭部MRI均無明顯異常。左腕放大片示左腕部未見骨化核(骨齡相當于新生兒，采用G-P圖譜法)。發(fā)育商80。臨床診斷：Silver-Russell綜合征。

2 討論

SRS是一種臨床和遺傳顯著異質(zhì)性的疾病，通常無家族史，最早是在1953年及1954年分別由Russell和Silver報告的，在西方國家的發(fā)生率為1/3 000～1/100 000，無性別差異[1]。國內(nèi)尚無發(fā)病率統(tǒng)計，目前僅見20余例報道。SRS患兒一般智力正常，少數(shù)患兒可有運動認知發(fā)育落后及學習障礙[2]，該病主要癥狀為產(chǎn)前和生后發(fā)育遲緩、特殊面容(前額突出、小三角形臉)以及身體不對稱，次要癥狀為第五手指彎斜、并指、咖啡牛奶斑、低血糖及汗多等。本例患兒具備全部主要癥狀及部分次要癥狀，如第五手指彎斜及牛奶咖啡斑。

7%～10% SRS病例是母系第7號染色體單親二倍體(maternal uniparental disomy for chromosome 7，mUPD7)；人類染色體11p15由一簇父系表達的基因(IGF2和KCNQ10T1)和母系表達的基因(CDKN1C和H19)構(gòu)成，11p15區(qū)域印跡中心有印跡控制區(qū)1(11p15 imprinting center region 1，ICR1，由IGF2/H19基因構(gòu)成，在父系是甲基化的)和ICR2(由KCNQ10T1/CDKN1C基因構(gòu)成，在母系是甲基化的)。SRS多為基因變異的偶發(fā)病例，11p15印跡基因簇異常主要包括(1)父系ICR1去甲基化，這是SRS最常見的病因，見于大約38%以上的SRS病例，該甲基化異常會抑制IGF2表達，從而導致胚胎及胎盤生長發(fā)育受限。(2)母源性單親二體(見于單一病例)及重復突變(占1%～2%)，另外還有不到7%～10%的11p15區(qū)多位點甲基化異常，這些均較少見；SRS的病因還有位于7、11、及15號染色體的亞顯微結(jié)構(gòu)的異常等[3]；最近朱銘強等[4]對16例患兒進行染色體11p15印記檢測發(fā)現(xiàn)8例存在染色體11p15印跡缺陷，其中單純11p15區(qū)ICR1去甲基化最多(6例，占37.5%)。據(jù)報道ICR1甲基化異常組臨床表現(xiàn)典型、身體不對稱、相對巨頭及前額突出更明顯，mUPD7組臨床表現(xiàn)較輕，但三角形臉與學習障礙常見[5-7]。就SRS而言，大多數(shù)患兒并無同患此病的父母，其同胞及后代患此病的概率不會超過正常人群。

本文患兒出生體質(zhì)量及身高均嚴重落后；生后無自發(fā)性生長追趕，就診時明顯矮小、體質(zhì)量低；肢體不對稱及前額突出明顯；患兒還有第五指小而內(nèi)彎、右上臂牛奶咖啡斑及骨齡延遲表現(xiàn)(骨齡相當于新生兒)，其運動發(fā)育落后。對照Netchine等[6]提出的SRS診斷標準中的5項，本例有4項符合，唯一不符合的是患兒病史中無明顯喂養(yǎng)困難且體質(zhì)量指數(shù)正常，診斷為經(jīng)典型SRS，參考SRS診斷流程[3]，可先進行11p15區(qū)ICR缺陷檢測，若無異?？稍龠M行mUPD7檢測。

SRS的主要特征是宮內(nèi)及生后生長遲緩，出生體質(zhì)量及生后身高均小于同年齡同性別2個標準差以上，與小于胎齡兒不同，SRS患兒生長速率正常且無生長追趕期，SRS其他特征還有生長激素的脈沖式分泌模式異常，生長激素治療后缺乏追趕生長以及在兒童期中期有不適當?shù)墓驱g提前等，如果不用重組人生長激素治療，平均成人身高男性是151.2 cm，女性是139.9 cm[8]。若患兒在2歲以后仍無追趕生長可考慮生長激素治療，即使生長激素缺乏也能在生長激素治療后獲益，即使停用生長激素后仍能維持正常的生長速率。有國外學者報道用生長激素治療時存在mUPD7患兒比11p15缺陷患兒身高獲益更多的趨勢[9]。最近一項對26例SRS患兒長期使用生長激素治療(中位數(shù)為8.9年)的研究顯示終身高明顯提高，開始治療時身高越低效果越明顯[10]。

總之，SRS的臨床表現(xiàn)差異很大，其身體不對稱及特殊面容等特征可隨年齡增長而減輕，容易造成診斷困難，因此臨床醫(yī)生需對SRS加強認識并及時靠分子遺傳學方法確診。該病無特殊治療，生長激素對身材矮小治療有效，肢體不對稱一般無需治療，本病預后良好，壽命一般正常。

[1] Ferry RJ Jr.Silver russell syndrome[DB/OL].New York：Medscape，2011[2012-06-03].http：//emedicine.medscape.com/article/948786-overview#showal1.

[2] Noeker M，Wollmann HA.Cognitive development in Silver-Russell syndrome：a sibling-controlled study[J].Dev Med Child Neurol,2004，46(5)：340-346.

[3] Eggermann T，Spengler S，Gogiel M，et al.Epigenetic and genetic diagnosis of Silver-Russell syndrome[J].Expert Rev Mol Diagn，2012，12(5)：459-471.

[4] 朱銘強，鞏純秀，吳迪，等.Silver-Russell綜合征20例臨床及遺傳學分析[J].中華兒科雜志，2013，51(3)：216-220.

[5] Wakeling EL，Amero SA，Alders M，et al.Epigenotype-phenotype correlations in Silver-Russell syndrome[J].J Med Genet，2010，47(11)：760-768.

[6] Netchine I，Rossignol S，Dufourg MN，et al.11p15 imprinting center region 1 loss of methylation is a common and specific cause of typical Russell-Silver syndrome：clinical scoring system and epigenetic-phenotypic[J].J Clin Endocrinol Metab，2007，92(8)：3148-3154.

[7] Fuke T，Mizuno S，Nagai T，et al.Molecular and clinical studies in 138 Japanese patients with Silver-Russell syndrome[J/OL].PLoS One，2013，8(3)：e60105.

[8] Saal HM.Russell-Silver Syndrome.Gene Reviews[M].Seattle WA：University of Washington，1993.

[9] Binder G，Seidel AK，Martin DD，et al.The endocrine phenotype in silver-russell syndrome is defined by the underlying epigenetic alteration[J].J Clin Endocrinol Metab，2008，93(4)：1402-1407.

[10] Toumba M，Albanese A，Azcona C，et al.Effect of long-term growth hormone treatment on final height of children with Russell-Silver syndrome[J].Horm Res Paediatr，2010，74(3)：212-217.