蔡 蕓（解放軍總醫(yī)院轉化醫(yī)學中心，北京 100853）

氟喹諾酮類抗菌藥物是吡酮酸類化學合成藥，具有4-喹諾酮結構。該類藥具有抗菌譜廣、體內分布廣、半衰期較長、不良反應程度輕等特點，在臨床應用廣泛，常用品種主要包括環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。其作用機制是作用于脫氧核糖核酸（DNA）螺旋酶和（或）拓撲異構酶Ⅳ，造成酶-DNA復合物斷裂，抑制細菌DNA合成，起到快速殺菌作用，但近年來細菌對該類藥的耐藥性逐漸增多［1］。2014年4月，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《抗菌素耐藥：全球監(jiān)測報告》指出，大腸埃希菌對氟喹諾酮類在全球范圍內廣泛耐藥且耐藥率高［2］。本文擬復習近年來相關國內外文獻，對氟喹諾酮類藥的耐藥機制、臨床應用等情況進行概述，為臨床合理應用提供參考。

1 氟喹諾酮類藥的耐藥機制

目前，大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥的耐藥情況在我國已相當嚴重。據2012 年中國CHINET 細菌耐藥性監(jiān)測顯示，大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率高達58.1%［3］。WHO報告中也指出，中國地區(qū)大腸埃希菌對左氧氟沙星、環(huán)丙沙星的耐藥率為53.2%、56.9%，而歐洲地區(qū)如英國的耐藥率僅為17.5%，明顯低于中國［2］。

細菌對氟喹諾酮類藥的耐藥機制主要包括以下方面：（1）靶位突變。氟喹諾酮高水平耐藥最常見的原因是由于一個或多個在第1靶位（DNA回旋酶）、第2靶位（拓撲異構酶Ⅳ）上的基因突變造成。DNA 回旋酶由gyrA、gyrB 基因編碼，拓撲異構酶Ⅳ由parC、pareE編碼，氟喹諾酮類藥作用對DNA回旋酶更為敏感。DNA 序列中突變出現主要集中在較小的區(qū)域，這一基因區(qū)段稱為喹諾酮突變決定區(qū)（QRDR），即第199～318個堿基，基因突變后改變了靶位蛋白結構從而改變了細菌對氟喹諾酮類藥的親和力，導致耐藥性產生。大腸埃希菌gyrA基因突變最為常見，其次為gyrB，而且gyrB 突變還可促進gyrA突變。拓撲異構酶Ⅳ雖是藥物的從屬靶位，但ParC基因突變亦可引起菌株對氟喹諾酮類藥高水平耐藥。（2）質粒介導耐藥。Qnr 是第一個被發(fā)現且主要介導氟喹諾酮類藥耐藥的質?；颉nr編碼蛋白主要以優(yōu)先奪取DNA 回旋酶氟喹諾酮類藥作用靶位的方式來減少藥物對DNA 回旋酶活性的影響，其自身介導的耐藥性較低，但Qnr 可放大其他的耐藥機制，如DNA回旋酶靶位點的改變、膜通道蛋白的缺失等，使其耐藥效能提高數倍到數十倍，由此增加臨床的治療難度［4］。（3）細胞膜通透性。細胞膜具有通透性，因此氟喹諾酮類藥能夠進入細胞內部發(fā)揮作用。由于革蘭陰性菌具有雙分子層結構，外膜蛋白決定了藥物能否進入細胞內部，突變導致外膜蛋白向下調節(jié)，從而使細胞膜通透性改變，導致細菌耐藥。大腸埃希菌外膜上存在多種外膜蛋白（Omp），OmpF和OmpC在大腸埃希菌中的表達以協(xié)調方式緊密相關，保持Omp 總量恒定?；蛲蛔儗е翺mp 異常，尤其是作為親水性小分子藥物通道的OmpF的減少或缺失，使大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥的攝入減少，但這種藥濃度減少有限。（4）外排泵。除質子泵系統(tǒng)外，染色體編碼的多藥耐藥外排泵也可導致氟喹諾酮類藥作用效果下降，且從本質上改變藥物敏感性。大腸埃希菌與氟喹諾酮類藥耐藥性有關的主動外排泵包括AcrAB、MdfA 和NorE，其中AcrAB-TolC系統(tǒng)為主要代表［4-7］。

2 氟喹諾酮類藥的臨床應用

氟喹諾酮類藥在臨床上主要用于胃腸道、呼吸道、泌尿生殖系統(tǒng)及皮膚軟組織感染。近年來，隨著臨床研究的深入，氟喹諾酮類藥的臨床應用不斷被拓寬。但由于濫用，催生了耐藥菌的產生，使得其臨床療效也發(fā)生了改變。

2.1 用于泌尿、生殖系統(tǒng)感染

泌尿、生殖系統(tǒng)感染在臨床屬于常見病和多發(fā)病。泌尿系統(tǒng)感染指急、慢性腎盂腎炎、膀胱炎和尿路感染等；生殖系統(tǒng)感染中女性主要為宮頸炎、陰道炎和附件炎，男性則以急、慢性前列腺炎較多見。與其他抗菌藥物相比，氟喹諾酮類藥治療泌尿、生殖系統(tǒng)感染具有較好的療效，這與其在尿液或泌尿生殖系統(tǒng)組織中的藥物濃度較高、有效濃度持續(xù)時間較長有關［8］。

尿路感染在世界范圍內廣泛流行。傳統(tǒng)上尿路感染分為復雜性感染及非復雜性感染。大腸埃希菌是非復雜性尿路感染中最常見的致病原［9］。因氟喹諾酮類藥是濃度依賴性藥物，藥物峰濃度是治療尿路感染效果的關鍵因素，且氟喹諾酮類藥的抗生素后效應（PAE）也對治療效果起到積極的作用。環(huán)丙沙星和左氧氟沙星在治療尿路感染中使用廣泛，其腎臟排泄率較高，分別為30%～50%、87%［10］。Mandal J 等［11］通過對

19 050個尿樣進行檢測分析，結果顯示分離的大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率為73.04%。這樣的高耐藥率極大地影響了氟喹諾酮類藥的療效。氟喹諾酮類藥被推薦作為經驗性治療耐甲氧芐啶-磺胺甲基異噁唑細菌所致的尿路感染，而目前的耐藥現狀對這種用藥推薦是一種巨大挑戰(zhàn)，特別是在耐藥嚴重的亞洲-太平洋地區(qū)［10］。

2.2 用于胃腸道感染

氟喹諾酮類藥是治療傷寒沙門菌感染的首選藥物，并對志賀菌屬所致的腸道感染療效較好［12］。對細菌性腹瀉、重癥痢疾的治療效果優(yōu)于氨基苷類及頭孢菌素類。目前，傷寒沙門菌對氟喹諾酮類藥的敏感率較高，2012 年中國CHINET 細菌耐藥性監(jiān)測顯示，傷寒沙門菌對環(huán)丙沙星的敏感率為78.6%［3］。而WHO的報告中顯示，中國地區(qū)308株志賀菌株對環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率分別為27.9%、9.7%［2］。Zhang W等［13］通過調查1997—2009年分離的301株志賀菌株，已明確30 株對環(huán)丙沙星耐藥的志賀菌株主要突變在gyrA、parC 的QRDR 區(qū)域。研究者指出，在中國志賀菌屬對氟喹諾酮類耐藥已不再是少見現象，應注意這些耐藥菌株的傳播，防止濫用抗菌藥物。

2.3 用于呼吸道感染

根據《抗菌藥物臨床應用指導原則》［12］，環(huán)丙沙星、氧氟沙星等藥主要適用于肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、假單胞菌屬等革蘭陰性桿菌所致的下呼吸道感染；左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等可用于肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌所致的急性咽炎和扁桃體炎、中耳炎等，以及肺炎鏈球菌、支原體、衣原體等所致的社區(qū)獲得性肺炎（CAP），此外亦可用于革蘭陰性桿菌所致的下呼吸道感染。

氟喹諾酮類藥在肺支氣管中濃度較高，保證了其在呼吸道的殺菌效果，已被越來越多的學者推薦作為治療CAP 的首選藥物之一，如莫西沙星、左氧氟沙星等。氟喹諾酮類藥治療CAP有以下優(yōu)勢：（1）可同時覆蓋CAP常見細菌與非典型致病原（肺炎鏈球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌）；（2）單用與β-內酰胺類加大環(huán)內酯療效相同，并可降低重癥CAP患者的病死率；（3）其優(yōu)秀的藥動學/藥效學（PK/PD）特性，可允許每日1 次給藥，更方便施行序貫療法，如莫西沙星靜脈滴注/口服序貫療法治療CAP，其效果與頭孢曲松聯合左氧氟沙星相當［14-15］。

2.4 氟喹諾酮類藥預防給藥

氟喹諾酮類藥曾廣泛應用于圍術期預防用藥，不少醫(yī)院存在不同程度的濫用現象。衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48 號文件規(guī)定：氟喹諾酮類藥除泌尿系統(tǒng)外，不得作為其他系統(tǒng)的外科圍術期預防用藥。但近些年來，氟喹諾酮類因其自身特點，可作為其他方面的預防用藥。

抗菌藥物是否可預防性應用于中性粒細胞減少患者一直存在爭議。美國臨床腫瘤學會（ASCO）發(fā)布的《2013年成人惡性腫瘤中性粒細胞減少伴發(fā)熱抗菌藥物預防和門診管理臨床指南》，為臨床醫(yī)師用藥提供了新建議。該指南建議，醫(yī)師應嘗試預防有“嚴重”中性粒細胞減少但不發(fā)熱的門診患者發(fā)生感染。如果預期中性粒細胞低于100/μl 的時間超過7 d，應使用抗菌和抗真菌預防措施，優(yōu)先選用的預防性抗菌藥物是口服氟喹諾酮類藥，抗真菌預防優(yōu)先選擇口服三唑類藥［16］。嗜中性粒細胞減少癥（FN）是受化學療法治療的患者（如淋巴瘤、實體瘤）發(fā)病及死亡的主要原因。氟喹諾酮類藥因其抗菌譜廣、生物利用度高及治療指數高等優(yōu)點成了最普遍的預防FN藥。經Meta 分析［17］顯示，應用氟喹諾酮類藥預防給藥措施可減少患者的死亡率［風險比（RR）＝0.76；95%置信區(qū)間（CI）：0.54～1.08］。但應用氟喹諾酮類藥并非沒有風險，易導致耐藥性的產生。Karin GE等［18］對抗菌藥物經驗治療小兒癌癥菌血癥伴隨FN 患者，結果表明環(huán)丙沙星的耐藥率在預防用藥前、后分別為57%、11%。有研究指出，氟喹諾酮類藥預防給藥的效果對耐藥率更高的亞洲地區(qū)也許與其他地區(qū)不同，其他預防策略還應被考慮［19］。但對于這種說法目前還存在爭議。Chong Y 等［20］通過檢測68 例FN 患者應用左氧氟沙星預防用藥前后糞便中大腸埃希菌的耐藥情況，評估預防用藥對耐藥菌產生的影響，結果顯示大腸埃希菌的耐藥率在預防用藥前、后并沒有明顯改變。

2.5 用于抗結核病

結核病是由結核分枝桿菌引起的嚴重危害人類健康的重大傳染病之一。從20 世紀80 年代開始，耐藥結核病尤其是多藥耐藥結核病的發(fā)病率不斷上升，成為全球關注的重大公共衛(wèi)生問題和社會問題［21］?！犊咕幬锱R床應用指導原則》中，將氟喹諾酮類藥列為治療耐藥結核分枝桿菌和其他分枝桿菌感染的二線用藥，如環(huán)丙沙星、氧氟沙星和司帕沙星［12］。但對于使用氟喹諾酮類藥是否會推遲診斷治療結核病的時間等問題尚存在爭議。一項近期的Meta 分析顯示，對于治療肺炎經驗性使用氟喹諾酮類藥治療會推遲診斷和治療結核病的時間，并存在導致氟喹諾酮耐藥結核病的高風險［22］。

3 氟喹諾酮類藥的不良反應

氟喹諾酮類藥在臨床不合理使用或濫用的情況較為常見。如不依據細菌培養(yǎng)和藥敏結果僅憑經驗用藥，用藥劑量過大，時間過長，多用新藥貴藥，不根據肝、腎功能情況調整藥物劑量和間隔時間，不正確的聯合用藥等［23］。據國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）于2014年5月14日發(fā)布的《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告》顯示，2013年我國抗感染藥導致的嚴重不良反應報告中，氟喹諾酮類藥在抗感染藥中排第4 位；而在國家基本藥物不良反應/事件報告中，左氧氟沙星不良反應報告數目排第1位［24］?？咕幬餅E用催生了耐藥菌的產生，導致藥物治療效果下降。目前，耐藥菌特別是多藥耐藥、泛耐藥菌感染治療非常困難，臨床醫(yī)師甚至已無藥可用。超說明書用藥可能會增加藥品不良反應發(fā)生的風險，而聯合用藥有時會導致新的不良反應發(fā)生。

氟喹諾酮類藥最常見的不良反應是胃腸道不良反應，可表現為腹部不適、疼痛、腹瀉、惡心或嘔吐等；中樞神經系統(tǒng)不良反應（頭暈、失眠、抽搐等）；與糖皮質激素聯用可能增加肌腱炎發(fā)生的風險；關節(jié)反應（肌痛、關節(jié)痛）；影響兒童軟骨發(fā)育；皮膚及光毒性反應（蕁麻疹、紅斑、皮膚潮紅伴瘙癢）；心臟毒性（心慌、心悸）；大劑量或長期應用氟喹諾酮類藥還可能造成肝臟損傷。此外，氟喹諾酮類藥物靜脈注射共有的反應還可能導致注射部位疼痛及靜脈炎的產生［25］。CFDA 藥品評價中心及國家藥品不良反應監(jiān)測中心在2013 年11 月25 日發(fā)布的第58 期藥品不良反應信息通報《關注氟喹諾酮類藥品的嚴重不良反應》，提出應用氟喹諾酮類藥物時需注意以下不良反應發(fā)生，包括重癥肌無力加重，不可逆轉的周圍神經病變、影響糖尿病患者的血糖控制水平［26］。Chou HW等［27］收集了2006年1月至2007年11月的78 433例接受抗菌藥物治療的糖尿病患者的相關情況，結果顯示糖尿病患者口服氟喹諾酮類藥可能是出現血糖異常的原因，其中莫西沙星的風險最高。此外，莫西沙星還可造成Q-T間期延長，造成心臟毒性反應。

4 氟喹諾酮類藥的PK/PD及防耐藥突變濃度

PK/PD研究將PK與PD結合起來研究藥物劑量相對應的時間-濃度-效應關系，以反映藥物-人體-病原體之間的關系。抗菌藥物根據其特點可分為時間依賴性抗菌藥物及濃度依賴性抗菌藥物。時間依賴性抗菌藥物是指藥物濃度超過最低抑菌濃度（MIC）的4～5 倍以上時其抗菌活力不再增加，這類藥物的殺菌活性參數為T＞MIC；濃度依賴性抗菌藥物是指殺菌活性在很大范圍內隨藥物濃度的增大而增加的藥物，其殺菌活性的PK/PD參數為血藥峰濃度（cmax）/MIC 或藥-時曲線下面積（AUC）/MIC，其特點是具有較長的PAE和首劑接觸效應，氟喹諾酮類藥屬于濃度依賴性抗菌藥物［28］，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的PAE在1.5～2.5 h之間，保證使抗菌藥物在濃度低于MIC時仍可發(fā)揮較強的抗菌活性［15］。應用PK/PD相關參數可指導用藥劑量、用藥方式等。莫西沙星對革蘭陰性菌及革蘭陽性菌都具有很好的抗菌活性，口服生物利用度高，被用于治療呼吸系統(tǒng)相關性感染。但對于ICU 患者，生物利用度有異于普通患者。Keens MG 等［29］通過研究給予標準劑量的莫西沙星靜脈滴注/口服序貫治療的ICU患者，應用群體PK模型預估相關參數，結果顯示ICU 患者藥物清除率有20%的個體差異，且口服用藥生物利用度低。這種差異是否與腎功能相關目前尚存在爭議，且由于莫西沙星耐受性較好，研究者不推薦醫(yī)師治療急性腎損傷患者時減少用藥劑量。同時，由于生物利用度低，不推薦口服劑型應用于ICU 患者。利用PK/PD還可預估治療效果，達標概率（PTA）是通過模擬計算出在每個MIC 時達到目標療效PK/PD 參數折點的患者比例，可用于確定給藥方案，確保有效的抗菌藥物濃度。研究顯示，只有當MIC≤0.125 μg/ml 時，醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）患者的PTA＞90%。但對于HAP患者，其分離菌株通常為MIC＞0.125 μg/ml，因此對于HAP 患者，莫西沙星標準劑量治療僅在高度敏感的病原體感染中治療效果較好。

對氟喹諾酮類藥而言，AUC/MIC 與細菌學療效最為相關。體外、動物及臨床實驗均表明，AUC0-24h/MIC 比值在25～34 之間，氟喹諾酮類藥對肺炎鏈球菌引起CAP 的細菌清除能力較好［30］。但AUC/MIC比值并不是越高越好，由于已死亡的細菌無法突變，更高的AUC/MIC對于抑制耐藥細菌的產生并無效果［15］。良好的PK/PD 指標不僅有利于快速清除細菌，也是預防耐藥性產生的重要保證。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的Drlica K 和Zhao XL 教授在21 世紀初提出防耐藥突變濃度（MPC）的理念，認為目前基于MIC 與AUC/MIC 等PD 參數的治療方法存在弊端。少量存活下來的耐藥突變菌可在機體免疫力低下或喪失時迅速擴增，導致治療失敗，當藥物濃度處于MIC與MPC之間時，耐藥突變菌株易被選擇性地擴增［31］。目前，MPC 理念在動物研究中已得到應用［32］，但在臨床上較少，臨床醫(yī)師可嘗試根據MIC、MPC及PK相關參數制訂合理的給藥方案，以預防或減緩細菌耐藥性的產生。

5 結語

氟喹諾酮類藥廣泛應用于臨床，但耐藥菌特別是大腸埃希菌的產生，導致氟喹諾酮類藥的治療效果下降。臨床上應加強抗菌藥物合理應用，嚴格掌握氟喹諾酮類藥的適應證，并根據患者的病情、PK/PD特點實現優(yōu)化給藥，預防耐藥菌的產生，使用過程中還需密切關注其不良反應。

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