劉倩，張晶，林立敏，2，盧克鵬，2，劉至紅，宋洪濤#（.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福州 350025；2.沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院，沈陽(yáng) 006）

氟喹諾酮類是在喹諾酮結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，6位引入氟原子、7位引入哌嗪環(huán)或其他衍生物后形成的新一代喹諾酮類藥。該類藥自出現(xiàn)以來(lái)，發(fā)展非常迅速，目前已發(fā)展到第四代。氟喹諾酮類抗菌藥物抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，通過(guò)與細(xì)菌DNA促旋酶、拓?fù)涿赴l(fā)生交互作用，影響DNA的合成而起到殺菌作用，對(duì)多種病原微生物和耐藥菌株均具有良好的殺滅效果，在臨床方面應(yīng)用廣泛。

1 喹諾酮類藥的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）特征

大多數(shù)氟喹諾酮類藥有良好的PK/PD特征：口服吸收好，生物利用度大約在吉米沙星的70%和左氧氟沙星的99%之間［1］；口服吸收迅速，在1～2 h內(nèi)達(dá)到峰濃度；與食物一起攝入能使氟喹諾酮類藥的吸收延遲，但不影響其生物利用度和藥-時(shí)曲線下面積（AUC）值［2］，這一特性有利于其靜脈-口服的序貫治療，降低醫(yī)療費(fèi)用；組織滲透性良好，組織和體液濃度常超過(guò)血清濃度，藥物表觀分布容積一般在1～7 kg/L之間，蛋白結(jié)合率在5%～73%之間［3］。

根據(jù)抗菌藥物的殺菌作用特性，氟喹諾酮類藥屬于濃度依賴性抗菌藥物，即藥物的殺菌活力隨藥物濃度的增高而增加，其主要的PK/PD參數(shù)為峰濃度（cmax）/最低抑菌濃度（MIC）和AUC/MIC，此比值大小與該類藥治療感染的療效、細(xì)菌的清除和防止細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生均密切相關(guān)。一般認(rèn)為，氟喹諾酮類藥的cmax/MIC達(dá)8～10時(shí)，可獲得良好的臨床和細(xì)菌學(xué)療效，并可減少細(xì)菌對(duì)該類藥物耐藥性的產(chǎn)生。氟喹諾酮類藥的抗菌活性存在菌種的特異性，如AUC/MIC對(duì)革蘭陰性菌為100～125時(shí)可取得良好的療效，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌則為30～40。

最近有研究顯示：氟喹諾酮類藥對(duì)革蘭陰性菌達(dá)到AUC/MIC 100～125的能力正在下降。Crandon JL等［4］通過(guò)研究來(lái)自美羅培南敏感性檢測(cè)機(jī)構(gòu)報(bào)道的MIC數(shù)據(jù)、Forrest等報(bào)道的環(huán)丙沙星的PK數(shù)據(jù)及Rebuck等報(bào)道的左氧氟沙星的PK數(shù)據(jù)計(jì)算累積響應(yīng)分?jǐn)?shù)（累積響應(yīng)分?jǐn)?shù)即達(dá)到特定AUC/MIC值的概率，Crandon JL將AUC/MIC值設(shè)為125），發(fā)現(xiàn)自2002年至2006年，左氧氟沙星及環(huán)丙沙星治療大腸桿菌和肺炎克雷伯菌的累積響應(yīng)分?jǐn)?shù)逐年下降，而且環(huán)丙沙星的劑量從400 mg、q12h提高到400 mg、q8h，其累積響應(yīng)分?jǐn)?shù)并沒(méi)有明顯提高。這也許能說(shuō)明微生物耐藥性越來(lái)越嚴(yán)重，目前被推薦的給藥劑量達(dá)不到PK/PD目標(biāo)值。對(duì)于如何減少細(xì)菌對(duì)喹諾酮類藥的耐藥性，研究者持有多種觀點(diǎn)。一種是使用其他抗菌藥物，然而其他抗菌藥物也有自身的缺點(diǎn)，如氨基糖苷類藥因?yàn)槠淠I毒性、耳毒性受限。另一種觀點(diǎn)是提高氟喹諾酮類藥的劑量，然而提高劑量的同時(shí)也增加了發(fā)生不良反應(yīng)的幾率，尤其是對(duì)Q-T間期的延長(zhǎng)作用。第三種觀點(diǎn)是使用外排泵抑制劑，因?yàn)榧?xì)胞膜外排泵功能的增強(qiáng)是氟喹諾酮類耐藥性產(chǎn)生的重要機(jī)制［5］，外排泵抑制劑可以降低外排泵對(duì)藥物的泵出功能，從而降低其耐藥性。外排泵抑制劑PAβN可以增強(qiáng)左氧氟沙星、環(huán)丙沙星對(duì)耐藥的銅綠假單胞菌的抗菌活性［6-7］。利血平可抑制腸球菌耐藥泵，增加環(huán)丙沙星對(duì)腸球菌的活性［8］。第四種觀點(diǎn)是使用新型敏感的氟喹諾酮類藥，如加替沙星、貝西沙星、莫西沙星等。新型品種與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶親和力更強(qiáng)，從而有更好的抗菌活性。

在一項(xiàng)環(huán)丙沙星治療慢性阻塞性肺疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)MIC為0.125 μg/ml時(shí)，才能保證所有患者的血藥濃度AUC/MIC達(dá)到目標(biāo)值；當(dāng)MIC為0.25 μg/ml時(shí)，有76%的患者達(dá)到目標(biāo)值；當(dāng)MIC為1 μg/ml時(shí)，達(dá)到目標(biāo)值的患者數(shù)為0［9］。其他的研究也得到了類似的結(jié)果。在一項(xiàng)燒傷患者的研究中，當(dāng)MIC為0.25 μg/ml時(shí)，只有63%的患者達(dá)到AUC/MIC目標(biāo)值125［10］。在另一項(xiàng)環(huán)丙沙星治療銅綠假單胞菌感染的研究中，當(dāng)MIC為0.25 μg/ml和1 μg/ml時(shí)，達(dá)到目標(biāo)AUC/MIC的概率分別為0.77和0［11］。因此，雖然環(huán)丙沙星被推薦的劑量為400 mg、q8h，但這只適用于MIC＜0.25 μg/ml的微生物，對(duì)于銅綠假單胞菌等MIC較高的微生物來(lái)說(shuō)，聯(lián)合用藥也許是最好的選擇。Kontou P等［12］對(duì)莫西沙星和左氧氟沙星的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MIC≤0.79 mg/L時(shí)，AUC/MIC對(duì)革蘭陽(yáng)性菌達(dá)到30～40；當(dāng)MIC≤0.32 mg/L時(shí)，AUC/MIC對(duì)革蘭陰性菌達(dá)到100～125。而對(duì)于左氧氟沙星這兩項(xiàng)值略高（革蘭陽(yáng)性菌MIC為1.1 mg/L，革蘭陰性菌MIC為0.38 mg/L）。值得注意的是，革蘭陰性菌的MIC臨界值低于歐洲藥敏試驗(yàn)聯(lián)合委員會(huì)公布的敏感折點(diǎn)。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)有重大的臨床意義，因?yàn)楫?dāng)氟喹諾酮類藥用于治療某些有著較高M(jìn)IC但實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)仍敏感的微生物時(shí)存在治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

2 氟喹諾酮類藥的抗生素后效應(yīng)（PAE）

PAE指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸后，當(dāng)藥物濃度降低至MIC以下或消除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到抑制的效應(yīng)。在對(duì)氟喹諾酮類藥體外PAE研究發(fā)現(xiàn)，隨著藥物濃度的增加，PAE均有增加的趨勢(shì)，在4倍MIC時(shí)，PAE明顯延長(zhǎng)，詳見表1［13］、表2（表中“-”表示無(wú)此數(shù)據(jù)）［14］。氟喹諾酮類藥雖然有很強(qiáng)的濃度依賴性，但過(guò)高的濃度并不能使PAE不斷增加。有研究顯示，環(huán)丙沙星在8 MIC、16 MIC兩個(gè)藥物濃度下對(duì)肺炎克雷伯菌的PAE分別為（6.6±1.3）、（7.2±1.5）h，對(duì)綠膿桿菌的PAE分別為（7.8±0.8）、（8.5±0.6）h［15］。

因此，在保證氟喹諾酮類藥的體內(nèi)最高有效血藥濃度不超過(guò)最低中毒濃度的前提下，應(yīng)盡可能提高血藥濃度，反映在臨床上就是提高單次給藥劑量。同時(shí)，由于PAE的增加，可以相應(yīng)延長(zhǎng)給藥間隔、減少給藥次數(shù)，以提高療效，減少用藥量，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但是，當(dāng)超過(guò)一定限度繼續(xù)增加藥量時(shí)，PAE不再延長(zhǎng)，反而會(huì)增加藥物毒副反應(yīng)，給患者造成不必要的傷害。

表1 3種氟喹諾酮類藥對(duì)糞腸球菌的PAE（，n＝50）

表1 3種氟喹諾酮類藥對(duì)糞腸球菌的PAE（，n＝50）

藥品名稱環(huán)丙沙星氧氟沙星氟羅沙星PAE/h MIC/（μg/ml）0.13～42～84～164MIC 1.7±0.62.8±0.42.9±0.51/2MIC 0.5±0.50.9±0.51.2±0.81MIC 0.8±0.61.7±0.61.9±0.8

表2 5種氟喹諾酮類藥對(duì)銅綠假單胞菌的PAE（，n＝50）

表2 5種氟喹諾酮類藥對(duì)銅綠假單胞菌的PAE（，n＝50）

藥品名稱環(huán)丙沙星左氧氟沙星司帕沙星洛美沙星氟羅沙星PAE/h 1/2MIC 0.48±0.361.2±0.50.2±2.20.5±0.41.6±1.31MIC 0.9±0.52.0±0.80.29±0.351.1±0.62.2±1.02MIC 1.3±0.52.8±1.20.58±0.321.6±0.7-4MIC 1.9±1.53.2±1.51.0±0.52.5±0.63.7±0.6

3 氟喹諾酮類藥的突變選擇窗（MSW）

突變濃度（MPC）是指防止耐藥突變株被選擇性富集所需的最低抗菌藥物濃度，代表一個(gè)嚴(yán)格限制耐藥突變株選擇的抗菌藥物濃度閾值［16］。也就是說(shuō)，當(dāng)抗菌藥物濃度在MPC以上時(shí)，敏感菌株和耐藥菌株生長(zhǎng)都會(huì)受抑制或被殺滅。Olofsson SK等［17］研究大腸埃希菌對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥選擇情況發(fā)現(xiàn)，對(duì)于野生菌株，AUC/MPC和選擇性富集非常相關(guān)，當(dāng)AUC/MPC≥22時(shí)可有效防止耐藥菌株選擇性富集。Homma T等［18］研究肺炎鏈球菌對(duì)莫西沙星耐藥性的選擇情況得到了與Olofsson SK相似的結(jié)論，即當(dāng)AUC/MPC＞13.4或cmax/MPC＞1.2時(shí)，不會(huì)有耐藥性選擇的發(fā)生，但當(dāng)上述兩個(gè)值分別小于0.84和0.08時(shí)，將產(chǎn)生耐藥菌株富集。因此，基于AUC/MPC和cmax/MPC的PK/PD參數(shù)更有利于預(yù)防耐藥菌株的產(chǎn)生。

MPC與MIC之間的濃度范圍即為MSW。如果抗菌藥物的濃度位于MSW范圍內(nèi)，耐藥突變菌株可被選擇性富集擴(kuò)增。MSW越寬，越易出現(xiàn)細(xì)菌耐藥，因此關(guān)閉或縮小MSW將有助于防止耐藥產(chǎn)生。荊靚艷等［19］采用標(biāo)準(zhǔn)瓊脂平板稀釋法測(cè)定了6種喹諾酮類藥對(duì)金黃色葡萄球菌的MIC、MPC（見表3）。由表3可知，莫西沙星、卡德沙星和加替沙星對(duì)金黃色葡萄球菌的MPC較低，MSW范圍較窄，抑制耐藥菌株能力強(qiáng)；莫西沙星和卡德沙星的血cmax明顯高于MPC，服藥期間血藥濃度易超出MSW，不易產(chǎn)生耐藥菌；環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的MPC值遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血cmax，MSW范圍較寬，其在預(yù)防耐藥菌的產(chǎn)生方面不具優(yōu)勢(shì)。

表3 6種喹諾酮類藥對(duì)金黃色葡萄球菌的MIC、MPC

4 MSW理論的應(yīng)用

MPC治療策略關(guān)鍵是使藥物濃度達(dá)到MSW的上限并保持在MSW以上。如在對(duì)42株環(huán)丙沙星敏感的金黃色葡萄球菌的研究中，莫西沙星的血cmax是MPC90的9倍，其半衰期（t1/2）為12 h（400 mg/d，給藥1次），在整個(gè)給藥期間血cmax均高于MPC90；加替沙星的血cmax是MPC90的6.06倍，其t1/2為7.56 h，整個(gè)給藥期間血cmax亦均高于MPC90，因此單藥治療即可獲得良好的臨床療效［20］。

對(duì)于大多數(shù)藥物來(lái)說(shuō)，要么血漿或組織濃度很難超過(guò)MPC，要么該濃度會(huì)引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，這種情況下不適宜單藥治療。MSW理論認(rèn)為，當(dāng)兩種作用機(jī)制不同的抗菌藥物同時(shí)處于各自MIC之上時(shí)，細(xì)菌只有發(fā)生兩種耐藥突變才能生長(zhǎng)，因此聯(lián)合用藥大大提高了療效。郭蓓寧等［21］對(duì)臨床分離的25珠肺炎鏈球菌進(jìn)行MPC測(cè)定并結(jié)合PK參數(shù)，認(rèn)為莫西沙星400 mg、qd＋左氧氟沙星500 mg、qd的給藥方案有望防止肺炎鏈球菌突變。

5 幾種常用的氟喹諾酮類藥

5.1 莫西沙星

莫西沙星屬于8-甲氧基取代氟喹諾酮類藥，是第四代氟喹諾酮類藥中抗菌活性最強(qiáng)的成員之一。由于分子結(jié)構(gòu)的改進(jìn)，使其可同時(shí)干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，這不僅保留了對(duì)革蘭陰性菌良好的殺菌活性，同時(shí)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的殺菌活性也得到顯著增強(qiáng)。莫西沙星對(duì)無(wú)論是否耐青霉素及大環(huán)內(nèi)酯類藥的肺炎鏈球菌都有良好的抗菌活性，對(duì)耐氟喹諾酮類藥的肺炎鏈球菌的敏感性較其他氟喹諾酮類藥高8～32倍。其抗菌譜幾乎覆蓋了大部分呼吸道感染的主要致病菌。該藥的PK特征良好、口服吸收迅速，絕對(duì)生物利用度總計(jì)約90%；與血漿蛋白結(jié)合率為50%，在組織體液中分布廣泛，能迅速滲透入組織，尤其是肺泡巨噬細(xì)胞、支氣管黏膜及分泌物中，具有較強(qiáng)的殺菌作用。因此，莫西沙星是臨床上治療呼吸系統(tǒng)感染的一線藥物。曾春芳［22］對(duì)比莫西沙星和左氧氟沙星治療下呼吸道感染時(shí)發(fā)現(xiàn)，莫西沙星治療組在臨床療效及細(xì)菌清除率方面均優(yōu)于左氧氟沙星組。侯剛等［23］對(duì)比莫西沙星和頭孢呋辛聯(lián)合阿奇霉素治療成人支原體肺炎時(shí)發(fā)現(xiàn)，莫西沙星組與頭孢呋辛聯(lián)合阿奇霉素組有效性相當(dāng)，但莫西沙星組72 h退熱率優(yōu)于對(duì)照組，平均退熱時(shí)間短于對(duì)照組。

5.2 加替沙星

加替沙星屬于8-甲氧基氟喹諾酮類外消旋體化合物，為第四代氟喹諾酮類藥。該藥對(duì)金黃色葡萄球菌（僅限于對(duì)甲氧西林敏感的菌株）、肺炎鏈球菌（對(duì)青霉素敏感的菌株）、大腸桿菌、流感和副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、奇異變形桿菌等均具有良好的殺菌活性。加替沙星口服吸收良好，并且不受飲食因素影響，絕對(duì)生物利用度約96%，蛋白結(jié)合率約20%；在體內(nèi)代謝極低，主要以原形經(jīng)腎臟排出，口服本品后48 h時(shí)藥物原形在尿中的回收率達(dá)70%以上。該藥主要用于由敏感病原體所致的各種感染性疾病，包括慢性支氣管炎急性發(fā)作、急性鼻竇炎、社區(qū)獲得性肺炎、單純性尿路感染（膀胱炎）和復(fù)雜性尿路感染、急性腎盂腎炎、男性淋球菌性尿路炎癥或直腸感染、女性淋球菌性宮頸感染。賴木喬等［24］對(duì)比加替沙星和左氧氟沙星治療下呼吸道感染，結(jié)果加替沙星治愈率達(dá)90.63%，細(xì)菌清除率達(dá)96.88%，明顯優(yōu)于左氧氟沙星。徐冠雄等［25］分別采用加替沙星和頭孢哌酮鈉治療尿路感染，結(jié)果加替沙星組總有效率為98.36%，高于頭孢哌酮鈉組的88.52%；前者不良反應(yīng)發(fā)生率為3.25%，后者為13.11%。喹諾酮類藥易引起血糖代謝紊亂，包括高血糖和低血糖，其中以加替沙星最為顯著。2006年2月，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）要求在產(chǎn)品的說(shuō)明書中加入相關(guān)警告。生產(chǎn)企業(yè)在警告中提示：加替沙星不應(yīng)該用于糖尿病患者，且老年人和腎功能不全的患者使用該產(chǎn)品更易引起血糖異常。目前雖不能完全了解其作用機(jī)制，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明加替沙星不僅可以促進(jìn)胰島素釋放，并通過(guò)阻斷胰島細(xì)胞ATP敏感的鉀離子通道使患者出現(xiàn)血糖過(guò)低，而且可以使胰島β細(xì)胞空泡化，降低胰島素水平，而使血糖升高。

5.3 吉米沙星

吉米沙星是氟喹諾酮在C7位吡咯烷取代衍生物。本品對(duì)肺炎鏈球菌的抗菌活性為環(huán)丙沙星的30～60倍、左氧氟沙星的15～30倍，對(duì)金黃葡萄球菌的抗菌活性為環(huán)丙沙星的30倍，對(duì)化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等均具有良好的活性。吉米沙星口服在腸道內(nèi)完全吸收，在體內(nèi)分布廣泛，易進(jìn)入痰液或炎癥體液，部分在肝代謝，25%～40%以原形由尿液中排出。張強(qiáng)［26］通過(guò)對(duì)泌尿系統(tǒng)反復(fù)感染患者的研究發(fā)現(xiàn)，吉米沙星治療泌尿系統(tǒng)反復(fù)感染的療效與左氧氟沙星相當(dāng)，但細(xì)菌清除率明顯較左氧氟沙星高。

5.4 蘆氟沙星

蘆氟沙星在上市的氟喹諾酮類藥中作用時(shí)間最長(zhǎng)，t1/2為57.9 h，給藥96～108 h后尿中含藥濃度仍然≥10 mg/L，高于一般尿路感染致病菌的MIC，且其代謝物有抗菌活性。所以，蘆氟沙星大多用于尿路感染治療，給藥方案為每日1次。

6 結(jié)語(yǔ)

喹諾酮類藥在臨床上防治感染性疾病方面具有十分重要的意義。醫(yī)藥工作者應(yīng)不斷地加快相關(guān)研究，加強(qiáng)實(shí)踐與理論的結(jié)合，既要合理地使用這類藥，使之發(fā)揮最大的藥效，又要保證將其引起的不良反應(yīng)降至最低，從而真正為患者帶來(lái)安全、可靠的福音。

［1］Fish DN，Chow AT.The clinical pharmacikinetics of levofloxacin［J］.Clin Pharmacokinet，1997，32（2）：101-119.

［2］陳雪華，何禮賢.氟喹諾酮類藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)［J］.中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)，2004，19（10）：20.

［3］Zhanel GG，Ennis K，Vercaigne L，et al.A critical review of the fluoroquinolones：focus on respiratory tract infections［J］.Drugs，2002，62（1）：13-59.

［4］Crandon JL，Kuti JL，Jones RN，et al.Comparison of 2002-2006 OPTAMA programs for US hospitals：focus on gram-negative resistance［J］.Ann Pharmacother，2009，43（2）：220-227.

［5］羅景慧，劉永剛，楊西曉，等.氟喹諾酮類抗菌藥物耐藥性與耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.抗感染藥學(xué)，2013，10（2）：86-91.

［6］Mavroidi A，Miriaqou V，Liakopoulos A，et al.Ciprofloxacin-resistant escherichia coli in central Greece：mechanisms of resistance and molecular identification［J］.BMC Infect Dis，2012，12（1）：371.

［7］Hassan WM，Hashim A，Domany R.Plasmid mediated quinolone resistance determinants qnr aac（6'）-lb-cr，and qepin ESBL-producing escherichia coli clinical isolates form Egypt［J］.India J Med Microbiol，2012，30（4）：442-447.

［8］閆東輝，許淑珍，蘇建榮.腸球菌GyrA基因突變和多重耐藥泵與氟喹諾酮耐藥性關(guān)系研究［J］.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，33（2）：162-164.

［9］Kontou P，Chatzika K，Pitsiou G，et al.Pharmacokinetics of ciprofloxacin and its penetration into bronchial secretions of mechanically ventilated patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Antimicrob Agents Che?mother，2011，55（9）：4149-4153.

［10］Garrelts JC，Jost G，Kowalsky GF，et al.Ciprofloxacin pharmacokinetics in burn patients［J］.Antimicrob Agents Chemother，1996，40（5）：1153-1156.

［11］ Zelenitsky S，Ariano R，HardingG，et al.Evaluating ciprofloxacin dosing for Pseudomonas aeruginosa infection by using clinical outcome-based Monte Carlo simulations［J］.Antimicrob Agents Chemother，2005，49（10）：4009-4014.

［12］ Kontou P，Manika K，Chatzika K，et al.Pharmacokinetics of moxifloxacin and high-dose levofloxacin in severe lower respiratory tract infections［J］.Inter J Antimicrob Agents，2013，42（3）：262-267.

［13］ 張志平，王睿，方翼，等.114種抗菌藥物對(duì)銅綠假單胞菌的抗生素后效應(yīng)［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，1999，19（11）：61-65.

［14］ 王睿，方翼，陳遷，等.糞腸球菌的抗生素后效應(yīng)［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，1999，19（8）：31-45.

［15］ Tam VH，Kabbara S，Vo G，et al.Comparative pharmacodynamics of gentamicin against Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa［J］.Antimicrob Agents Che?mother，2006，50（8）：26-28.

［16］Zhao Xi-lin，Drlica K.Restricting the selection of antibiotic-resistant mutant bacteria：measurement and potential use of the mutant selection window［J］.J Infect Dis，2002，185（4）：561-565.

［17］ Olofsson SK，Marcusson LL，Komp Lindcren P，et al.Selection of ciprofloxacin resisitance in Escherichia coli in an in vitro kinetic model：relation between drug exposure and mutant prevention concentration［J］.J Antimi?crob Chemother，2006，57（6）：1116-1121.

［18］ Homma T，Hori T，Sugimori G，et al.Pharmacodynamic assessment based on mutant prevention concentrations of fluoroquinolones to prevent the emergence of resistant mutants of Streptococcus pneumoniae［J］.Antimicrob Agents Chemother，2007，51（11）：3810-3815.

［19］ 荊靚艷.比較6種氟喹諾酮類藥物對(duì)金黃色葡萄球菌的防耐藥變異濃度［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2011，9（27）：11-12.

［20］ 崔俊昌，劉又寧，王奮.氟喹諾酮類藥物對(duì)臨床分離金黃色葡萄球菌的防耐藥變異濃度［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2005，15（6）：611-614.

［21］ 郭蓓寧，郁繼誠(chéng)，張菁，等.氟喹諾酮類藥物對(duì)臨床分離肺炎鏈球菌的防突變濃度［J］.中國(guó)感染與化療雜志，2010，10（1）：13-16.

［22］ 曾春芳.莫西沙星治療下呼吸道感染臨床療效觀察［J］.中華全科醫(yī)學(xué)，2012，10（1）：36-37.

［23］ 侯剛，封辰葉，尹燕，等.莫西沙星治療成人支原體肺炎的臨床療效分析［J］.實(shí)用藥物與臨床，2013，16（2）：104-106.

［24］ 賴木喬，梁小波，王任之，等.加替沙星與左氧氟沙星治療急性下呼吸道感染的療效觀察［J］.河北醫(yī)學(xué)，2013，12（24）：1076-1079.

［25］ 徐冠雄.加替沙星和頭孢哌酮對(duì)尿路感染療效的對(duì)比分析［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2013，34（27）：5639.

［26］ 張強(qiáng).吉米沙星治療泌尿系反復(fù)感染的臨床療效觀察［J］.中國(guó)藥師，2010，13（8）：1154-1155.