逄曉云，劉曉琰

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海 200127）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種彌漫性、全身性自身免疫性疾病，可累及皮膚黏膜、骨骼肌肉、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以及肺、心臟、血液等多個(gè)器官和系統(tǒng)。由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情輕重不一，臨床表現(xiàn)多樣，必須給予個(gè)體化的藥物治療。筆者通過(guò)分析臨床藥師對(duì)1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者實(shí)施的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討臨床藥師如何在藥物治療中發(fā)揮作用，以保障臨床用藥安全有效。

1 病例介紹

患者，女，24歲，因反復(fù)眼瞼浮腫伴泡沫尿7年余入院。7年前出現(xiàn)反復(fù)眼瞼浮腫，腎穿病理提示系統(tǒng)性紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎Ⅱ型。予以潑尼松＋霉酚酸酯（驍悉）治療，蛋白尿不緩解，遂改用潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，蛋白尿逐漸轉(zhuǎn)陰，肌酐穩(wěn)定在80 μmol／L左右。2012年10月，勞累后出現(xiàn)雙下肢浮腫，尿泡沫增多，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查腎功能示血肌酐230 μmol／L，尿蛋白(＋＋＋)，補(bǔ)體水平下降，dsDNA、抗核抗體陽(yáng)性，考慮狼瘡復(fù)發(fā)。10月24日,潑尼松加量至 30 mg，每日1次，口服，同時(shí)聯(lián)用霉酚酸酯0．5 g，每日 2次，口服，并于11月8日起給予甲潑尼龍（甲強(qiáng)龍）500 mg，每日1次，連用3 d沖擊治療。11月25日起，患者出現(xiàn)雙眼視物模糊，伴復(fù)視，查血肌酐 309．6 μmol／L，24 h 尿蛋白為 12．362 g／24 h，補(bǔ)體C30．476 g ／L，C40．208 g ／L，anti－ dsDNA 43．05 IU ／mL，IFANA 1∶1 280。神經(jīng)內(nèi)科和眼科會(huì)診提示，尚不存在明顯器質(zhì)性病變，考慮狼瘡腦病。11月27日，已行腎穿刺活檢術(shù)，病程中患者有頭痛、胸悶、心悸，惡心、嘔吐等不適，為進(jìn)一步診治收入我院。

患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎病史7年余。入院當(dāng)天出現(xiàn)癲癇發(fā)作，伴復(fù)視、視物模糊等癥狀，故于入院第2天行腰穿檢查以排除顱內(nèi)感染。結(jié)合腰穿、頭顱磁共振結(jié)果，高度懷疑為狼瘡腦炎發(fā)作。因此在入院第3，4，6～8天分別給予甲潑尼龍240 mg，每日1次靜脈沖擊治療，之后改為潑尼松60 mg，每日1次，口服，并于入院第 7，16天分別給予環(huán)磷酰胺 0．2，0．4 g靜脈滴注；同時(shí)給予左乙拉西坦抗癲癇，硝苯地平控釋片（拜新同）降血壓，阿法骨化醇（阿法迪三）預(yù)防骨質(zhì)疏松，奧美拉唑（奧克、洛賽克）護(hù)胃，呋塞米減輕水腫等。治療期間患者曾出現(xiàn)腹瀉、失眠、血鉀降低、腹脹等不良反應(yīng)，經(jīng)積極治療后好轉(zhuǎn)，之后未再次癲癇發(fā)作，視力恢復(fù)，腎功能一定程度好轉(zhuǎn)，出院門診隨訪。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2．1 藥物治療方案的評(píng)估與調(diào)整

2．1．1 免疫抑制治療

根據(jù)《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診治指南》，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡有重要臟器累及，乃至出現(xiàn)狼瘡危象的情況下，應(yīng)使用較大劑量[2 mg／（kg·d）]潑尼松，甚至使用甲潑尼龍沖擊治療（MP 0．5 ～1 g，每日 1次，連用 3 d）后再改為常規(guī)劑量 0．5～1 mg／kg。因此，入院后在腰穿等檢查排除中樞感染性疾病后，應(yīng)考慮激素沖擊治療。

患者近期有癲癇發(fā)作，而糖皮質(zhì)激素盡管可以通過(guò)治療狼瘡控制癲癇發(fā)作，也有誘發(fā)癲癇發(fā)作的不良反應(yīng)，建議醫(yī)師適當(dāng)調(diào)整激素使用劑量，堅(jiān)持使用抗癲癇藥物，并密切監(jiān)護(hù)有無(wú)癲癇再發(fā)。此患者使用甲潑尼龍240 mg，每日1次，連用5 d，日劑量遠(yuǎn)低于沖擊劑量，但療效確切，且未再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

患者再次腎穿結(jié)果提示系統(tǒng)性紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎Ⅳ型。Ⅳ型狼瘡，應(yīng)在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上聯(lián)用免疫抑制劑，以更好地控制狼瘡活動(dòng)，減少激素的用量，并預(yù)防復(fù)發(fā)。Ⅳ型狼瘡?fù)扑]使用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺、他克莫司、霉酚酸酯等。此患者之前曾使用霉酚酸酯，療效欠佳，此次不予考慮。兼顧他克莫司及環(huán)磷酰胺的療效及價(jià)格，選用價(jià)格相對(duì)低廉且療效肯定的環(huán)磷酰胺。考慮到患者正在使用沖擊劑量的糖皮質(zhì)激素，極易發(fā)生感染，建議環(huán)磷酰胺從小劑量開(kāi)始，并定期監(jiān)測(cè)血象、肝功能，預(yù)防環(huán)磷酰胺可能導(dǎo)致的骨髓抑制、肝臟損害，并告知患者此藥可能的性腺毒性。

2．1．2 抗癲癇治療

患者入院第1天便出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，神經(jīng)內(nèi)科急會(huì)診考慮為狼瘡腦繼發(fā)癲癇?？紤]患者腎功能較差、用藥較多，討論并選擇了與糖皮質(zhì)激素及其他藥物相互作用較少且腎臟毒性小的抗癲癇藥物左乙拉西坦[1]。但其主要代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄，必須據(jù)肌酐清除率調(diào)整每日維持劑量。藥師計(jì)算當(dāng)時(shí)患者的腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）為 23．5 mL ／min，故建議劑量為 500 mg，每日 2 次，口服。

2．1．3 降血壓治療

24 h持續(xù)、有效的控制血壓，對(duì)于保護(hù)靶器官非常重要，也是延緩腎病進(jìn)展的主要因素。透析前腎病患者的血壓一般應(yīng)控制在120～130／75～80mmHg以下。入院時(shí)患者血壓高達(dá) 162／110mmHg，與腎臟疾病進(jìn)展有關(guān)，也與尿量減少、容量負(fù)荷增加有關(guān)。

腎病患者降壓首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物，這2類藥物除有降壓作用外，還有減少蛋白尿和延緩腎功能惡化的腎臟保護(hù)作用[2]。但此類藥物也可能會(huì)升高肌酐，故肌酐大于266 μmol／L時(shí)應(yīng)慎用，患者現(xiàn)肌酐為309 μmol／L，存在急性腎損害，為了預(yù)防肌酐進(jìn)一步上升，院外已停用此類藥物。

長(zhǎng)效鈣拮抗劑也是腎病患者最常使用的抗高血壓藥，因其降壓作用穩(wěn)定、持久，對(duì)血脂、血糖、尿酸代謝無(wú)影響，且有一定的心腎保護(hù)作用。拜新同作為硝苯地平控釋片，降血壓作用強(qiáng)大而持久，但此藥為控釋劑型，提醒患者切不可掰開(kāi)或嚼碎服用。

患者近期尿量較少，存在雙下肢浮腫，提示存在容量超負(fù)荷，應(yīng)給予利尿治療。由于噻嗪類利尿藥在尿肌酐(CCr)小于30 mL／min的患者無(wú)效，只可選用袢利尿劑。呋塞米是一種強(qiáng)效袢利尿劑，有利于增加尿量，減輕水腫，降低血壓。建議每日早上服用，以免夜間尿量過(guò)多影響休息，并考慮到呋塞米與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可能導(dǎo)致嚴(yán)重低鉀血癥，提醒醫(yī)師注意監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)。

2．2 重點(diǎn)藥物療效及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

糖皮質(zhì)激素是系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的最主要藥物，經(jīng)糖皮質(zhì)激素沖擊治療后，患者復(fù)視好轉(zhuǎn)，未再發(fā)癲癇；腎功能也有一定程度好轉(zhuǎn)，肌酐由 480．0 μmol／L 降至 278．7 μmol／L，尿量增多，機(jī)體浮腫減輕，提示藥物治療有效。但糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較大，故臨床藥師針對(duì)糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)制訂了相應(yīng)的監(jiān)護(hù)方案。

消化道不良反應(yīng)：糖皮質(zhì)激素致消化道不良反應(yīng)與用藥劑量密切相關(guān)[3]。一般認(rèn)為，潑尼松每天劑量超過(guò)20 mg時(shí)，容易引發(fā)潰瘍，應(yīng)預(yù)防性使用抑酸藥，并注意觀察有無(wú)黑便、消化道出血等不良反應(yīng)。此患者入院期間使用甲潑尼龍每日最大用量達(dá)240 mg（相當(dāng)于潑尼松300 mg），既往無(wú)消化性潰瘍病史，并預(yù)防性使用強(qiáng)效抑酸藥奧美拉唑，用藥期間未出現(xiàn)明顯胃腸道不良反應(yīng)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：糖皮質(zhì)激素可提高中樞神經(jīng)的興奮性，引起興奮、失眠、癲癇等癥狀?；颊呷朐寒?dāng)天便有癲癇發(fā)作，故適當(dāng)減少了激素的沖擊用量，并加用抗癲癇藥物，之后未再次出現(xiàn)癲癇。但在使用大劑量甲潑尼龍240 mg后，第2天便出現(xiàn)失眠，給予鎮(zhèn)靜催眠藥阿普唑侖0．4 mg睡前對(duì)癥治療，患者失眠現(xiàn)象好轉(zhuǎn)。激素減量后停用鎮(zhèn)靜催眠藥，未再次出現(xiàn)明顯失眠。

感染相關(guān)不良反應(yīng)：誘發(fā)加重感染是大劑量糖皮質(zhì)激素常見(jiàn)而又非常嚴(yán)重的一種藥品不良反應(yīng)，因此在使用激素前及使用激素過(guò)程中均應(yīng)密切關(guān)注有無(wú)嚴(yán)重感染。患者使用大劑量激素2 d后患者出現(xiàn)腹瀉，由于不能排除免疫抑制導(dǎo)致的腸道感染，及時(shí)停用大劑量激素，使用樂(lè)托爾、蒙脫石散劑對(duì)癥治療。待腹瀉好轉(zhuǎn)，未提示嚴(yán)重感染后，繼續(xù)給予激素沖擊治療。

水、電解質(zhì)紊亂：糖皮質(zhì)激素與呋塞米聯(lián)用，可致嚴(yán)重低血鉀，故藥師在治療過(guò)程中應(yīng)密切關(guān)注患者血鉀變化。在出現(xiàn)低鉀、腹脹癥狀后，提醒醫(yī)師及時(shí)給予氯化鉀緩釋片，并加用保鉀利尿藥螺內(nèi)酯，囑患者多進(jìn)食香蕉、橙子等含鉀豐富的食物，患者血鉀逐漸恢復(fù)正常。

2．3 藥物相互作用監(jiān)護(hù)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者由于同時(shí)使用多種藥物，藥物相互作用的發(fā)生率較高，臨床藥師在實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí)密切關(guān)注藥物相互作用，預(yù)防并及時(shí)處理不利的藥物相互作用，保證用藥安全。糖皮質(zhì)激素具有一定的保鈉排鉀作用，可導(dǎo)致水鈉潴留、血鉀降低，呋塞米也有一定的排鈉、排鉀作用，兩藥聯(lián)用可致嚴(yán)重低血鉀。因此，在兩藥聯(lián)用初期，藥師便注意加強(qiáng)血鉀的監(jiān)護(hù)。入院第9天，患者血鉀降低至 2．8 mmol／L，建議加用氯化鉀緩釋片1 g，每日2次，口服，補(bǔ)鉀，繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)血鉀。入院第11天，患者血鉀為2．9 mmol／L，仍低，且出現(xiàn)嚴(yán)重腹脹，考慮與持續(xù)低鉀有關(guān)。醫(yī)師計(jì)劃開(kāi)具保鉀利尿藥螺內(nèi)酯并聯(lián)合使用促胃腸動(dòng)力藥莫沙必利（新洛納）改善腹脹癥狀，但藥師認(rèn)為莫沙必利可引起QT間期延長(zhǎng)等，低鉀血癥未糾正者須慎用，醫(yī)師接受藥師建議，暫停使用莫沙必利。在加用螺內(nèi)酯并囑患者多進(jìn)食香蕉、橙子等含鉀豐富的食物，4 d后患者血鉀基本恢復(fù)正常。

2．4 患者用藥教育

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種慢性疾病，能否正確、規(guī)范用藥，對(duì)于疾病預(yù)后至關(guān)重要。有研究顯示，約60．3%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者不遵醫(yī)囑用藥，對(duì)服藥注意事項(xiàng)及疾病轉(zhuǎn)歸等缺乏了解是導(dǎo)致依從性低的一個(gè)重要原因[4]。因此，加強(qiáng)患者用藥教育，提高用藥依從性，方能保證用藥安全、有效。藥師從事藥學(xué)教育，主要目標(biāo)藥物為不良反應(yīng)較大的免疫抑制劑及特殊劑型的藥物。

免疫抑制藥物：每例使用免疫抑制劑的患者，均會(huì)接受臨床藥師用藥前、用藥中、出院前的全方位藥學(xué)教育。用藥前，臨床藥師會(huì)告知患者各種藥物的療效、使用方法、不良反應(yīng)等，協(xié)助患者選擇合適的治療方案。在用藥過(guò)程中，及時(shí)解釋出現(xiàn)的不良反應(yīng)及預(yù)防方法，解除患者憂慮；出院前則針對(duì)出院用藥進(jìn)行詳細(xì)宣教，保證定期隨訪，出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)就診等。

特殊劑型藥物用藥教育：對(duì)于某些特殊劑型藥物，藥師加強(qiáng)宣教，有助于患者正確使用，保證療效。如此患者使用的拜新同、氯化鉀緩釋片均為特殊劑型制劑，告知患者必須整粒吞服，切不可掰開(kāi)、壓碎服用，方能取得良好療效。

3 討論

這是1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、狼瘡性腦病患者，診斷明確。治療期間，臨床藥師提供了全程化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，在協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化治療方案，開(kāi)展重點(diǎn)藥物療效及不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，加強(qiáng)藥品相互作用監(jiān)護(hù)，開(kāi)展患者安全用藥教育方面做了一定工作，取得了一定成效。藥學(xué)監(jiān)護(hù)中，臨床藥師應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下幾方面：優(yōu)化藥物治療方案需權(quán)衡藥物的療效與不良反應(yīng)，如糖皮質(zhì)激素雖能誘發(fā)癲癇，但治療紅斑狼瘡的意義更為重大，應(yīng)在聯(lián)用抗癲癇藥的同時(shí)謹(jǐn)慎使用；并應(yīng)根據(jù)患者年齡、肝腎功能等選擇合適的藥物及劑量，如此例患者腎功能不全，應(yīng)選擇腎毒性小的藥物，并根據(jù)肌酐清除率調(diào)整用藥劑量；關(guān)注藥物相互作用及藥品不良反應(yīng)，對(duì)可能發(fā)生的相互作用應(yīng)密切監(jiān)護(hù)，盡量避免由相互作用導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)；加強(qiáng)患者用藥教育，提高患者依從性，對(duì)于慢性病管理至關(guān)重要。參考文獻(xiàn)：

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