彭 星，劉玉梅

（廣州市皮膚病防治所皮膚科，廣東510095）

特應性皮炎發(fā)病機制的研究進展

彭 星，劉玉梅＊

（廣州市皮膚病防治所皮膚科，廣東510095）

特應性皮炎（Atopic dermatitis，AD）也稱為異位性皮炎，常始發(fā)于嬰幼兒時期，呈慢性反復發(fā)作的病程，主要表現(xiàn)為皮膚廣泛紅斑、丘疹、頑固的瘙癢和皮膚干燥，常伴發(fā)鼻炎和過敏性哮喘，本病的病因和發(fā)病機制不明，涉及遺傳、免疫、感染、環(huán)境、精神等多種因素，因缺乏特效治療且發(fā)病率高而成為研究的熱點。本文從遺傳及免疫調(diào)節(jié)兩方面對AD的發(fā)病機制進行了闡述。

1 表皮屏障功能破壞

1.1 神經(jīng)酰胺

人體正常皮膚有屏障保護功能，角質(zhì)層在其中發(fā)揮重要作用。角質(zhì)層脂質(zhì)主要含有神經(jīng)酰胺、膽固醇、游離脂肪酸等，這些脂質(zhì)在防止表皮水分丟失、水溶性物質(zhì)的滲透及保持皮膚彈性方面發(fā)揮作用［1］。神經(jīng)酰胺是皮膚屏障修復后期的主要效應物質(zhì)，其含量的減少可直接導致屏障修復的延遲，從而引起皮膚功能異常。瘙癢類皮膚病患者的干燥皮損中神經(jīng)酰胺的含量明顯低于正常皮膚［2］，皮膚干燥引起谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶失活，會進一步影響神經(jīng)酰胺和脂肪酸的脂化。Popa等發(fā)現(xiàn)AD犬模型皮膚中神經(jīng)酰胺、游離脂肪酸和膽固醇含量要低于正常犬，局部應用了含有鞘脂的乳劑后皮膚中的神經(jīng)酰胺的含量明顯增加［3］，同時Kircik［4］等的一項研究也發(fā)現(xiàn)，單用神經(jīng)酰胺、膽固醇和游離脂肪酸3∶1∶1用于治療AD患者。3周后與使用丙酸氟替卡松對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義，皮膚屏障功能得到良好修復、自覺瘙癢減輕。另外，Ohnishi等發(fā)現(xiàn)從AD患者皮損區(qū)及非皮損區(qū)分離的細菌較健康人群及銀屑病皮損區(qū)分離的細菌能夠分泌更多的神經(jīng)酰胺酶，而神經(jīng)鞘磷脂酶水平相當，推測AD皮膚定植細菌參與了下調(diào)神經(jīng)酰胺水平［5］。

1.2 絲聚合蛋白

絲聚合蛋白（Filaggrin，F(xiàn)LG）是存在于人表皮角質(zhì)形成細胞（KC）內(nèi)的一種易溶于水的酸／中性蛋白，參與KC終末分化時細胞間交叉聯(lián)結(jié)膜的形成，協(xié)助角蛋白聚集形成致密的角蛋白纖維束。它最初是以功能上無活性的絲聚合蛋白原［Profilaggrin，pFG］前體形式聚集在顆粒細胞的角質(zhì)透明顆粒中，可迅速去磷酸化成為可溶性的FLG。后分解生成大量的天然保濕因子，為角質(zhì)層提供功能保濕、保持酸性pH值，促進適當表皮細胞的成熟和脫屑，并減少致病細菌定植，這對保持皮膚的水合作用和皮膚屏障至關重要［6］。

FLG相關基因的突變，使絲聚合蛋白表達異常，從而使皮膚屏障功能損傷，可導致一系列皮膚病的發(fā)生。Palmer［7］等證實了FLG基因R501X與2282del4的突變，是AD及其伴發(fā)哮喘的一個主要易患因素；同時對丹麥哮喘母親生育的兒童進行跟蹤研究也證實，F(xiàn)LG基因突變與AD具有密切聯(lián)系；雖然哮喘母親生育的兒童僅17%患有AD，但如果攜帶FLG突變基因則有63%會在3歲前患AD。2006年，Smith FJD［8］等首次發(fā)現(xiàn)了歐洲人群最常見的FLG基因的兩個無效突變位點R501X和2282del4。Toshifumi Nomura在日本人群中檢測到FLG突變位點3321delA、S2554X、S2889X和S3296X［9］，在新加坡華人及中國漢族人中也檢測出獨特的FLG突變位點［10］。在歐洲和亞洲的變應性疾病中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了40多個FLG突變位點，表明FLG基因突變存在地域和種族特異性。

FLG缺陷可影響AD的疾病進程及嚴重性，是AD早發(fā)及AD持續(xù)存在的易感因素。它與AD之間存在一種機械相關性，F(xiàn)LG缺陷可以作為單一因素引起皮膚滲透性功能障礙，破壞細胞旁路屏障功能，而板層小體分泌功能受損引起的細胞外片狀雙分子層異常又可導致FLG缺陷，這些結(jié)構(gòu)異常可降低皮膚對刺激物或半抗原的炎癥閾值，從而使刺激物或半抗原易于穿透表皮及皮下組織，進而與抗原提呈細胞，如朗格漢斯細胞等接觸，激活Th2型免疫反應，從而誘導全身性變態(tài)反應，形成由“外到內(nèi)”（outside－to－inside）的AD發(fā)病機制［11］。

1.3 水通道蛋白及其他

表皮基底層的角質(zhì)形成細胞表達水通道蛋白（Aquaporin－3，AQP3），體內(nèi)循環(huán)中的水分和甘油可以通過AQP3到達表皮，促進角質(zhì)層的水合作用，與皮膚保濕功能有關。AQP3也能轉(zhuǎn)運尿素和甘油等物質(zhì)進出皮膚，是維持皮膚水合作用的一個關鍵因素［12］。Nakahigashi等檢測到AD患者皮損和非皮損區(qū)的AQP3表達均顯著上調(diào)，皮損區(qū)AQP3mRNA比對照組高4倍。用野生型和AQP3基因敲除小鼠建立小鼠AD模型，發(fā)現(xiàn)野生型小鼠中AQP3過表達，KC增殖顯著增多，而AQP3基因敲除小鼠KC增殖相對減少，表皮增生水平降低。同時發(fā)現(xiàn)AQP3缺乏可以防止半抗原誘導AD病情進展。這些研究表明，AD中AQP3過量表達，引起未成熟KC細胞增殖、表皮增生、皮膚屏障功能受損，從而增加外源性抗原人侵皮膚的機會和導致皮膚高反應性，提示AQP3在AD發(fā)病機制中起重要作用［13］。也有資料顯示提高AQP轉(zhuǎn)運功能后，AD皮膚干燥癥狀有所改善，皮膚含水量也明顯增加。

皮膚作為人體抵抗外源性病原微生物的第一道防線，抗菌肽發(fā)揮重要作用，主要包括LL－37、HBD－2、HBD－3等，其不僅能直接抑制或殺滅病原微生物，還具有多種免疫活性。在其缺失時，皮膚抗菌功能減弱，增加了感染的風險。Ong［14］等發(fā)現(xiàn)AD患者皮膚中LL－37、HBD－2表達低于銀屑病患者，Nomura［15］等發(fā)現(xiàn)HBD－3在AD中表達缺失，因此推測AD的易感性與抗菌肽的表達下降有關。

2 免疫機制

2.1 Th1／Th2失衡

T細胞可分為CD4＋T細胞和CD8＋T細胞兩個功能亞型，根據(jù)細胞因子的分泌不同，CD4＋T細胞又可以分為Th1和Th2。Th2型和Th1型細胞因子與AD皮損發(fā)生關系密切，在急性AD皮損處，主要是Th2占優(yōu)勢的細胞浸潤，活化的Th2細胞通過釋放IL－4，IL－13等細胞因子誘導B細胞產(chǎn)生IgE，在慢性AD皮損處，主要是Th1占優(yōu)勢的細胞浸潤，Th1細胞產(chǎn)生IL－2、IFN－γ、IL－12等細胞因子，參與細胞介導的炎癥反應，并抑制Th2細胞IgE產(chǎn)生［16］。研究發(fā)現(xiàn)［17］Th1及Th2細胞因子可以通過對絲聚蛋白及部分肽類調(diào)節(jié)影響皮膚的屏障功能，在體外實驗中，Th2細胞因子能降低皮膚抗菌肽的表達，使得抗菌屏障容易被破壞，上皮進一步受損，IL－4和IL－13可以下調(diào)初級角質(zhì)形成細胞的絲聚蛋白表達，IFN－γ可以上調(diào)角質(zhì)形成細胞絲聚蛋白的表達，從而導致AD患者皮膚屏障功能受損。因此中和AD患者皮膚Th2細胞因子可加強抗菌肽的反應以及減少患者皮膚感染的機會。

2.2 白介素及其相關細胞因子

IL－21，IL－25和IL－33是比較新的細胞因子［18］，Carmi－Levy［19］等發(fā)現(xiàn)其在AD中發(fā)揮作用，并提出AD細胞因子網(wǎng)絡化觀點。IL－23是最近發(fā)現(xiàn)的一種促炎癥細胞因子，通過與其受體相結(jié)合，促進Th17細胞的分化和增殖，并促進Th17細胞分泌特征性炎癥因子IL－17，從而構(gòu)成IL－23／Th17細胞通路，在自身免疫性疾病的發(fā)生、宿主防御反應和變態(tài)反應性疾病中發(fā)揮作用發(fā)展中起著重要作用［20］。馬蕾［21］等結(jié)果顯示，AD患者外周血中IL－23mRNA表達水平及其血清中含量均顯著升高，提示IL－23作為Th17細胞促分化因子，在AD疾病過程中發(fā)揮作用。IL－31是參與AD瘙癢的重要細胞因子，與IL－6細胞因子家族相關，Katarzyna Siniewicz－Luzeńczyk研究［22］發(fā)現(xiàn)AD患者血清IL－31水平顯著高于健康兒童，但與疾病的嚴重程度，瘙癢強度和待檢血清細胞因子水平無明顯相關性。人胸腺間質(zhì)淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）是類似于IL－17的細胞因子，和IL－1，TNF協(xié)同作用下，可能是肥大細胞分泌Th2型細胞因子，是內(nèi)源性AD發(fā)病的重要機制［23］。最近有報道它是過敏性炎癥的總啟動環(huán)節(jié)［24］，與皮膚屏障破壞之間也存在密切聯(lián)系。

2.3 Th17／Treg失衡

Th17細胞是一種新型輔助性T細胞亞群，可通過表達多種前炎癥細胞因子和趨化因子，主要表達IL－17，參與機體炎癥反應與免疫反應。Koga［25］等的研究發(fā)現(xiàn)，AD患者外周血中Th17細胞數(shù)升高，且與疾病嚴重度相關。也有報道顯示AD患者急性期皮損中有IL－17高表達，可能通過增強Th2記憶細胞功能、促進角質(zhì)形成細胞免疫活性，誘導TGF－1、IL－11、IL－6等炎癥因子表達，從而參與特應性皮炎炎癥反應和組織重塑等病理生理過程。TGF－β1在急慢性皮損中都有高表達［26－27］。

調(diào)節(jié)性T細胞按來源及作用機制等差異可將其分為天然CD4＋CD25＋Treg（natural occurring regulatory T－cells，nTreg）和獲得性CD4＋CD25＋Treg（adaptive regulatory T－cell，aTreg）。轉(zhuǎn)錄因子Foxp3是nTreg細胞重要的核轉(zhuǎn)錄因子，可被miR－31這種內(nèi)源性非編碼小核糖核酸分子所調(diào)節(jié)。miR－31可通過下調(diào)Treg細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達參與對Treg細胞的調(diào)節(jié)［28］。其基因突變可導致x染色體異常造成的免疫功能不全內(nèi)分泌病－腸病綜合征，患者常發(fā)生自身免疫紊亂和AD。多項研究［29］顯示，AD患者外周血中CD4＋CD25＋Treg細胞數(shù)量及Foxp3mRNA水平均下降，從而可能減少對Th2細胞增生及其細胞因子分泌的抑制，使Th2占優(yōu)勢，參與AD的發(fā)病。但也有國外研究顯示AD患者外周單核細胞中Treg是增加的［30］。

目前有少量關于Treg細胞、Th17細胞與AD關系的研究報道，但結(jié)果存在差異，Treg細胞與Th17細胞平衡對維持機體正常免疫應答、防止炎癥性和自身免疫性疾病具有重要意義，高宇［31］等就Th17／Treg細胞比例做了研究，顯示Th17細胞增高，Treg細胞降低，從細胞和細胞調(diào)控因子水平表明AD患者體內(nèi)存在Th17／Treg失平衡。

2.4 肥大細胞在AD中的作用

最近發(fā)現(xiàn)肥大細胞（mast cell，MC）參與了天然免疫，獲得性免疫和組織修復，并在AD中扮演重要角色。肥大細胞不僅能儲存組胺，白三烯，前列腺素等，還可以包含趨化因子，細胞因子等［32］。在AD患者中，外周血IgE升高，與FcεRI交聯(lián)引起肥大細胞釋放組胺，合成的IL－4引起Th2型細胞反應［33］。MC能夠提呈抗原給T細胞，從而增強Th2亞型反應。Th2細胞活化后釋放IL－4、IL－5能夠調(diào)節(jié)Mc表達更多組織胺、白三烯以及IL－5、IL－13、粒細胞一巨噬細胞集落刺激因子、TNF－α等，這些細胞因子又能大量活化嗜酸粒細胞，嗜酸性粒細胞釋放的干細胞因子、神經(jīng)生長因子有助于肥大細胞存活和活化，反復循環(huán)發(fā)展，使得AD炎癥遷延反復［34］。

2.5 樹突狀細胞及其細胞因子

樹突狀細胞（DC）是最重要的抗原識別細胞，依據(jù)形態(tài)和功能被分為髓樣樹突狀細胞（mDC）和漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）。mDC可以促使Th0向Th1分化，通過IFN－α和IL－2分泌介導Th1型免疫反應，pDC則促使Th0向Th2分化，促進IL－4和Ll－10的分泌，介導Th2型免疫反應。研究發(fā)現(xiàn)在AD患者皮損中DC分泌的與Th2相關的趨化因子CCL17、CCL18和CCL22表達上調(diào)，與此同時與Th1相關的CXCL9、CXCL10則表達下調(diào)［35］。而DC分泌的與Th2相關趨化因子在皮損處的堆積，可招募T淋巴細胞到皮損處，并且該處的DC可以進一步刺激Th2細胞增殖，從而導致AD經(jīng)典的Th1／Th2亞群失衡模式。劉玉梅［36］等研究發(fā)現(xiàn)AD患者外周血mDC（CD11C＋）和pDC（CD123＋）均較正常對照高，并且IgE＋DC與血清中IgE水平呈正相關，說明DCS水平升高與AD發(fā)病有關。

3 結(jié)語

綜上所述，AD是一種多基因、多途徑、多因素復雜調(diào)控的疾病，其發(fā)生及發(fā)展與表皮屏障功能破壞及免疫功能紊亂等密切相關。隨著臨床研究的深入，其發(fā)病機制正在不斷地完善，為以后的治療提供了新的方向及思路。

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