李文君，霍 晶，于文暢

（1.天津市公安醫(yī)院 眼科，天津300042；2.一汽總醫(yī)院 藥學部，吉林 長春130011）

糖尿病是一個復雜的代謝性疾病，早期小血管受累，逐漸引起全身很多組織、器官的廣泛損害。糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病在眼部的重要并發(fā)癥。1型糖尿?。ㄒ葝u素依賴型糖尿?。┗颊呒s10%在起病后5－9年左右便發(fā)生DR，15年后約50%的人發(fā)生，25年后有80%－90%的人出現(xiàn)DR。2型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型糖尿?。┗颊叩腄R發(fā)病狀況與1型糖尿病相似。DR的病理改變包括微血管瘤、硬性滲出、軟性滲出、新生血管、纖維膜形成、視網(wǎng)膜脫離等。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)DR的發(fā)生、發(fā)展與視網(wǎng)膜內(nèi)的Müller細胞及其分泌的細胞因子有著密切關(guān)系。

1 Müller細胞在視網(wǎng)膜內(nèi)的生理作用

1.1 Müller細胞對視網(wǎng)膜的支撐和營養(yǎng)作用

視網(wǎng)膜由內(nèi)到外分為內(nèi)界膜、神經(jīng)纖維層、神經(jīng)節(jié)細胞層、內(nèi)叢狀層、內(nèi)核層、外叢狀層、外核層、外界膜、視錐視桿細胞層、視網(wǎng)膜色素上皮層。Müller細胞包體位于內(nèi)核層的內(nèi)中間層，但Müller細胞的突起多且長，占據(jù)了從內(nèi)界膜到外界膜的視網(wǎng)膜大部。細胞發(fā)出放射狀突起縱貫視網(wǎng)膜全層，向內(nèi)在神經(jīng)纖維層形成圓錐形膨大，參與內(nèi)界膜的構(gòu)成；向外越過外界膜，形成微小的絨毛纖維包繞光感受器內(nèi)節(jié)。在外核層、內(nèi)核層、神經(jīng)節(jié)細胞層發(fā)出帶狀分支形成網(wǎng)狀，包繞神經(jīng)細胞包體。在外叢狀層、內(nèi)叢狀層、神經(jīng)纖維層發(fā)出細微的分支包繞神經(jīng)細胞的樹突、軸突和突觸，并向血管表面發(fā)出小分支包繞血管，參與血－視網(wǎng)膜屏障的構(gòu)成。強大的Müller細胞突起幾乎包繞了大部分神經(jīng)細胞及其突起和視網(wǎng)膜內(nèi)血管，對視網(wǎng)膜起到支撐作用，同時提供營養(yǎng)物質(zhì)，它的任何變化都將影響視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞和血管的正常功能。

1.2 Müller細胞對視網(wǎng)膜各神經(jīng)細胞的保護

谷氨酸是存在于視網(wǎng)膜內(nèi)的一種興奮性神經(jīng)毒素，主要通過 Müller細胞膜上的 GLAST／EAAT－1（Na＋－dependent glutamate／aspartate transporter／excitatory amino acids transporter－1）受體清除[2]。Müller細胞位于內(nèi)、外叢狀層之間，暴露于神經(jīng)元釋放的谷氨酸環(huán)境里，參與了谷氨酸－谷氨酰胺的循環(huán)轉(zhuǎn)化，將谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺傳遞給下一極神經(jīng)元，并釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子傳遞給上一級神經(jīng)元，從而高效清除視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞微環(huán)境中的谷氨酸，達到保護神經(jīng)細胞的目的。

2 糖尿病中Müller細胞的變化及其影響

2.1 Müller細胞的變化

在早期糖尿病病人的視網(wǎng)膜內(nèi)，Müller細胞形態(tài)和數(shù)量均發(fā)生變化，且早于血管的變化。在高糖環(huán)境中，膠原纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）表達增加，促使 Müller細胞活化，使其體積增大，數(shù)量增多[2－5]。同時Müller細胞調(diào)節(jié)周圍環(huán)境中的鉀離子、谷氨酸濃度的功能也下降，使鉀離子、谷氨酸在視網(wǎng)膜內(nèi)蓄積，產(chǎn)生毒性反應[6，7]。有研究證實[8]，糖尿病鼠病程4周后出現(xiàn)Müller細胞中谷氨酰胺運輸因子和受體表達增加，而12周后兩者的表達則迅速減少，這說明糖尿病對Müller細胞的破壞和損傷，尤其是病程12周后更為明顯。

2.2 Müller 細胞對視網(wǎng)膜的影響

Müller細胞膜鉀通道和鈣激活鉀通道的功能發(fā)生變化，使得其對細胞內(nèi)外鉀含量的調(diào)節(jié)能力下降，進而出現(xiàn)了視網(wǎng)膜功能紊亂，甚至發(fā)生黃斑水腫[9]?；罨?Müller細胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）、b－成纖維細胞生長因子 （fibroblast growth factor，b－FGF）、GFAP、干擾素－α（interferon－α，IFN－α）等細胞因子增多，這些細胞因子促使血管內(nèi)皮細胞和周細胞凋亡，導致毛細血管通透性增加，引起視網(wǎng)膜內(nèi)滲出、出血和水腫[10]。這些細胞因子還能誘導毛細血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生纖溶酶激活物和膠原酶，打開血管內(nèi)皮細胞的緊密連接，導致視網(wǎng)膜微血管功能喪失，局部微循環(huán)障礙，刺激血管內(nèi)皮細胞分化、移行、增生，產(chǎn)生新生血管[11]。視網(wǎng)膜內(nèi)的水腫、滲出進一步導致了缺血缺氧和血管閉塞，反過來刺激 Müller細胞產(chǎn)生更多的細胞因子[12，13]。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)在缺血缺氧環(huán)境下的Müller細胞分泌的VEGF促進Müller細胞表達過多的基質(zhì)金屬蛋白酶－2（matrix metalloproteinase，MMP－2），這些MMP－2作用于臨近的血管內(nèi)皮細胞，促進新生血管生成，促使DR進入增殖期[14]。

高糖培養(yǎng)的Müller細胞[15]和患糖尿病的小鼠的 Müller細胞[16]均出現(xiàn)環(huán)氧合酶（cyclo－oxygenase，COX）表達增加?；ㄉ南┧嵩贑OX－2的催化下產(chǎn)生前列腺素，誘導新生血管生成，同時COX－2表達可誘發(fā)VEGF產(chǎn)生。已有實驗證實非甾體抗炎藥抑制COX活性，可減少VEGF的表達[17]。高糖培養(yǎng)中，Müller細胞膜補體受體C5aR大量表達，與補體結(jié)合后促進細胞VEGF表達。通過抑制C5aR，可減少VEGF的表達[18]。這些實驗結(jié)果為DR提供了新的治療途徑[19]。

3 Müller細胞與DR的早期診斷

有研究[20]發(fā)現(xiàn)閃光視網(wǎng)膜電圖 （electroretinograph，ERG）的b波主要起源于神經(jīng)元和Müller細胞，而 Müller細胞不參與閃爍光ERG的形成，所以閃爍光ERG記錄的是純神經(jīng)元的反應，比較閃光視網(wǎng)膜電圖b波幅值和閃爍光視網(wǎng)膜電圖幅值可以單獨評價視網(wǎng)膜神經(jīng)元和神經(jīng)纖維的病理反應（主要是Müller纖維），提出應用閃光ERG的b波幅值／12赫茲閃爍光ERG幅值，即纖維指數(shù)來直接評價Müller細胞的功能。此研究同時發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜無灌注區(qū)面積大小與纖維指數(shù)是平行關(guān)系，纖維指數(shù)是視網(wǎng)膜缺血缺氧的敏感指標。通過計算纖維指數(shù)，能夠發(fā)現(xiàn)DR的最早期的改變，客觀評價DR的病理改變及病情進展。

4 小結(jié)

Müller細胞是視網(wǎng)膜內(nèi)重要的神經(jīng)膠質(zhì)細胞，起到保護、營養(yǎng)、支撐視網(wǎng)膜的功能，糖尿病對它的任何損傷均可導致視網(wǎng)膜內(nèi)血管、神經(jīng)細胞及神經(jīng)傳導的巨大影響，在DR的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。對Müller細胞及其細胞因子的研究將給臨床提供更多DR的早期診斷方法和治療途徑。

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