婁 敬米 華

1. 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科腎移植病區(qū)（南寧 530021）;

2. 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

睪酮與勃起功能障礙相關(guān)性研究進(jìn)展

婁 敬1米 華2

1. 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科腎移植病區(qū)（南寧 530021）;

2. 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是男性一個(gè)非常普遍的疾病，與ED相關(guān)的因素包括：不健康生活方式、代謝綜合征、心理和血管因素等。正常陰莖勃起是陰莖海綿體動(dòng)脈擴(kuò)張、平滑肌松弛和靜脈阻斷的綜合過程，任何一個(gè)環(huán)節(jié)的缺陷都有可能導(dǎo)致ED。研究表明睪酮可能通過以下機(jī)制改善ED：影響勃起組織的結(jié)構(gòu)、彈性膨脹能力、恢復(fù)陰莖勃起密切相關(guān)的一氧化氮合酶（NOS）及RhoA/Rho激酶的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)海綿體平滑肌舒張及靜脈閉塞機(jī)制[1]。在血液循環(huán)中，血清總睪酮（total testosterone，TT）包括有三種存在形式：性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）結(jié)合睪酮（40%～50%）、白蛋白結(jié)合睪酮（30%～50%）和游離睪酮（free testosterone，F(xiàn)T）（1%～2%），其中白蛋白結(jié)合睪酮和游離睪酮具有生物學(xué)活性，統(tǒng)稱為生物體可利用睪酮（bio-available testosterone，BT）。近年來(lái)，睪酮與ED的相關(guān)生理學(xué)機(jī)制研究更加深入，但睪酮和ED之間的相互關(guān)系仍沒有牢固確立。本文擬對(duì)TT、FT、BT與ED的關(guān)系，以及性腺功能減退癥和PDE5抑制劑治療無(wú)效ED患者的睪酮替代治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、睪酮與ED的關(guān)系

（一）總睪酮與ED

早期研究指出，夜間自發(fā)勃起具有雄激素依賴性，而與色情幻想或視覺觸覺相關(guān)的勃起不具有雄激素依賴性。由于性生活的勃起多為后者，TT缺乏被認(rèn)為是ED的次要因素?，F(xiàn)在，有研究證實(shí)：TT與陰莖夜間勃起次數(shù)和平均勃起時(shí)間有明顯正相關(guān)性（P＜0.05）[2]。TT可以通過對(duì)性欲的影響，改善ED[3]。O'Connor等[4]認(rèn)為TT與性功能密切相關(guān)，血清睪酮水平高的人，ED的發(fā)生率減少。最近，Liao等[5]調(diào)查20～77歲的1 776名男性，研究結(jié)果表明，TT與國(guó)際勃起功能指數(shù)（IIEF-5）呈負(fù)相關(guān)，TT和ED的正相關(guān)性顯著（P＜0.01）。盡管上述研究存在矛盾，但大多數(shù)研究支持TT的濃度與ED的發(fā)生是密切相關(guān)的。

一般認(rèn)為，TT缺乏可導(dǎo)致相應(yīng)的臨床癥狀。最近研究顯示，只有當(dāng)男性TT濃度低至一定閾值水平，才會(huì)有勃起障礙、性欲低下等臨床表現(xiàn)。Armagan等[6]將去勢(shì)小鼠分成2組，不同時(shí)間給予不同劑量的睪酮，發(fā)現(xiàn)低于正常TT水平10% ～12%的小鼠，仍能維持勃起功能。對(duì)老年男性的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，當(dāng)TT濃度低于8 nmol/L時(shí)，才可能引起ED，人類陰莖勃起功能對(duì)睪酮缺乏有較高的耐受能力[7]。歐洲男性研究所調(diào)查結(jié)果指出，TT濃度等于或小于8 nmol/L時(shí)，與勃起功能減退密切相關(guān)，而TT大于8 nmol/L時(shí)，這種關(guān)系則消失[4]。但是，睪酮的閾值水平在動(dòng)物和人類仍沒有明確定義。Wu等[8]研究表明，睪酮缺乏引起相關(guān)癥狀時(shí)，每個(gè)人的睪丸激素閾值都有差異。同時(shí)，老年人睪酮缺乏引起ED的閾值可能高于年輕人，原因是老年人睪酮受體表達(dá)低于年輕人，這種狀況大部分發(fā)生在青春期之后。臨床上睪酮應(yīng)用于ED的治療，當(dāng)患者TT小于10.4 nmol/L時(shí)，需要睪酮替代治療；當(dāng)患者TT在10.4～13.9 nmol/L時(shí)，睪酮替代治療對(duì)于PDE-5抑制劑治療無(wú)效的患者有益[9]。

上述研究表明，TT與ED是密切相關(guān)的，但仍未完全明確，TT濃度下降至何等閾值水平后，才會(huì)引起ED并需要睪酮替代治療。

（二）游離睪酮、生物體可利用睪酮與ED

FT是有生物學(xué)活性，可被組織利用的睪酮，它受年齡的影響顯著，且隨年齡增長(zhǎng)而逐年下降[10]。Gades等[11]長(zhǎng)期隨訪294名有固定性伴侶的男性并測(cè)定其睪酮水平，證實(shí)與年齡相關(guān)的ED，是由于FT的水平下降。另外，Gray等[12]研究證實(shí)：FT水平與性功能、清醒勃起、自發(fā)勃起和性欲呈正相關(guān)（P＜0.01）。最近，多項(xiàng)臨床研究表明，F(xiàn)T與ED的惡化程度存在顯著負(fù)相關(guān)性（P＜0.01）[6,13]。

FT是診斷ED相關(guān)疾病的敏感指標(biāo)。薛建國(guó)等[14]選擇了120例性欲減退的ED患者和30例正常的婚檢男性進(jìn)行對(duì)照分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FT對(duì)性腺功能減退癥伴ED患者的診斷率優(yōu)于TT。同樣，F(xiàn)T是診斷遲發(fā)性性腺功能減退癥（late onset hypogonadism，LOH）最有用的指標(biāo)[15]。

BT已證實(shí)與老年男性勃起功能相關(guān)，Tsujimura等[16]調(diào)查130名門診老年病人，發(fā)現(xiàn)BT隨年齡增長(zhǎng)而明顯下降，BT與國(guó)際勃起功能指數(shù)（IIEF-5）有顯著正相關(guān)，但僅局限于老年男性病人（P＜0.01）。kratzik等[17]研究一群年齡范圍為45～60歲的男性，針對(duì)睪酮對(duì)ED的影響，發(fā)現(xiàn)BT水平等于或小于1 ng/mL相比BT大于1 ng/mL的人患中重度ED的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，并得出結(jié)論：低BT水平是中重度ED的危險(xiǎn)因素。

二、睪酮在勃起功能障礙治療中的應(yīng)用

睪酮是陰莖組織生長(zhǎng)、發(fā)育和維持勃起功能的關(guān)鍵激素，通過神經(jīng)、血管機(jī)制調(diào)節(jié)勃起功能。睪酮替代治療已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，睪酮用于ED治療可分3個(gè)方面：（1）改善性腺功能減退患者勃起功能；（2）改善LOH患者勃起功能；（3）改善PDE5抑制劑治療ED無(wú)效患者的勃起功能。

（一）對(duì)性腺功能減退癥

性腺功能減退癥是指原發(fā)性睪丸功能不全或垂體促性腺激素缺乏導(dǎo)致的睪酮功能減退。廣泛研究認(rèn)為，性腺機(jī)能減退癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清總睪酮水平小于10.4 nmol/L[9]。睪酮補(bǔ)充治療可改善性腺功能減退癥伴ED患者的性功能及夜間勃起[18]。對(duì)性腺功能減退的年輕男性患者，恢復(fù)血清睪酮水平，可促進(jìn)勃起功能恢復(fù)[19]。Lazarou和Morgentaler[20]認(rèn)為性腺功能減退癥是ED的常見因素，口服睪酮替代治療相比應(yīng)用PDE5抑制劑更具優(yōu)勢(shì)。Foresta等[21]調(diào)查15例嚴(yán)重性腺功能減退患者與20例心理性ED患者進(jìn)行對(duì)照觀察治療，發(fā)現(xiàn)單純給予西地那非（50 mg）或阿樸嗎啡（3 mg）性腺功能減退患者的勃起功能并無(wú)改善，而予睪酮貼片（5 mg/d）6個(gè)月后，并聯(lián)合給予相同劑量的西地那非或阿樸嗎啡，性腺功能減退患者夜間勃起以及視覺刺激勃起的正常反應(yīng)恢復(fù)。

（二）對(duì)遲發(fā)性性腺功能減退癥

LOH是一種與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的臨床和病理生理綜合征，本質(zhì)是性腺功能減退癥。最新的LOH診斷標(biāo)準(zhǔn)有3個(gè)，中老年男性晨起勃起不良、性欲和勃起功能下降[15]。LOH常伴ED，但臨床上睪酮替代治療LOH的效果仍具有爭(zhēng)議。有研究表明，雙氫睪酮替代治療對(duì)老年男性ED改善并無(wú)實(shí)益[22]，而其他的研究顯示，睪酮透皮給藥可改善老年男性ED的相關(guān)癥狀[10]。兩項(xiàng)Meta分析的研究表明：總體來(lái)講，對(duì)于低睪酮水平的老年男性，睪丸替代治療對(duì)ED和性欲低下有改善的作用[22,23]。LOH患者相比正常血清睪酮的ED患者，前者的治療效果更好。

（三）對(duì)PDE5抑制劑治療無(wú)效的ED患者

PDE5是血管和骨小梁平滑肌cGMP水解的主要作用酶。PDE5抑制劑可以提高NO介導(dǎo)的平滑肌松弛，增強(qiáng)陰莖勃起。PDE5抑制劑是治療ED的首選藥物，但是在臨床上，也有PDE5抑制劑治療無(wú)效的患者。一項(xiàng)臨床調(diào)查證實(shí)，30%～35%對(duì)PDE5抑制劑無(wú)效的ED患者與低水平血清睪酮相關(guān)[24]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在性腺功能減退的兔模型中，補(bǔ)充睪丸激素可以恢復(fù)海綿體PDE5的基因和蛋白表達(dá)[25]。Buvat等[26]研究173名對(duì)PDE5抑制劑治療無(wú)效的ED患者，先予他達(dá)拉非治療無(wú)效后，將患者分成隨機(jī)對(duì)照的兩組，一組予安慰劑，一組予補(bǔ)充睪酮50mg，效果不佳時(shí)增加10mg劑量，兩組都再給予相同劑量他達(dá)拉非，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用睪酮與他達(dá)那非組有更好的治療效果。

三、結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，睪酮對(duì)陰莖勃起功能的作用，是通過海綿體平滑肌舒張及靜脈閉塞機(jī)制；TT的濃度與ED的發(fā)生是密切相關(guān)；FT與ED存在負(fù)相關(guān)，低BT水平是中重度ED的危險(xiǎn)因素；TT濃度下降至一定閾值水平后，可能引起ED并需要睪酮替代治療，老年人的閾值較年輕人高；FT是診斷ED相關(guān)疾病的敏感指標(biāo)；睪酮替代治療對(duì)LOH伴ED患者的療效更好；睪酮替代治療能明顯增強(qiáng)PDE5抑制劑治療無(wú)效ED患者的治療效果；睪酮補(bǔ)充治療與PDE5抑制劑的組合療法對(duì)改善ED優(yōu)于單藥。睪酮的各種存在形式都與ED關(guān)系密切，睪酮替代治療仍有很多問題未解決，需要更多臨床試驗(yàn)來(lái)研究其長(zhǎng)遠(yuǎn)利益和風(fēng)險(xiǎn)。

睪酮; 勃起功能障礙

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（2013-08-13收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.05.020

R698.1