李 曦，安玉林，張 莉，肖忠海，劉嘉瀛，張 瑩，王 軍，楊丹鳳，汪 海

（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所，天津300050）

血液循環(huán)為機(jī)體組織帶來氧、營養(yǎng)物質(zhì)以及熱量，同時帶走組織產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。機(jī)體肢端組織的氧、營養(yǎng)物質(zhì)和熱量供應(yīng)主要由肢端微循環(huán)來保障，若微循環(huán)出現(xiàn)血流不暢，產(chǎn)生障礙，可導(dǎo)致組織血流供應(yīng)不善，從而產(chǎn)生組織缺氧、溫度下降等不良影響［1］。機(jī)體長時間暴露于寒冷環(huán)境中，由于熱量大量散失、肢端血管收縮，造成微循環(huán)障礙、肢端溫度下降，組織處于缺血缺氧狀態(tài)，從而導(dǎo)致冷損傷［2］。擴(kuò)張微血管、改善微循環(huán)可改善組織血流供應(yīng)，增加組織維持正常生理功能所需的氧、營養(yǎng)物質(zhì)及熱量，有利于保持組織正常溫度，有效降低冷損傷風(fēng)險。

研究顯示，由鹽酸妥拉唑啉（tolazoline hydrochloride，Tol）和消旋山莨菪堿（racanisodamine，Ani）等藥物組成的方劑能提高寒冷環(huán)境中人體肢端皮膚溫度［3，4］，具有預(yù)防冷損傷的潛在效果，其中主要成分Tol是短效非選擇性α受體拮抗劑，能舒張血管，但同時也具有興奮心臟［5］和胃腸道平滑?。?］等作用；Ani是常用的M受體拮抗劑，可松弛平滑肌，解除血管痙攣，改善微循環(huán)障礙，同時擴(kuò)瞳、中樞興奮等副作用較小，臨床也曾用于凍瘡的治療［7］。

本研究使用α1受體拮抗劑鹽酸哌唑嗪（prazosin hydrochloride，Pra）替換 Tol，Pra可選擇性地拮抗α1腎上腺素受體，具有比Tol更強(qiáng)的擴(kuò)張外周血管、降低外周阻力的作用，同時可有效減少Tol產(chǎn)生的加快心率和興奮胃腸道平滑肌的副作用，與Ani聯(lián)用能有效舒張微血管［8］，改善微循環(huán)。本研究設(shè)想將選擇性α1受體拮抗劑和M受體拮抗劑聯(lián)用，通過舒張微血管，解除微循環(huán)障礙，改善肢末端組織供血供氧，減少或減緩冷暴露環(huán)境下動物肢端溫度的下降，保護(hù)肢端組織。因此，本研究通過建立大鼠、小鼠冷暴露實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，評價兩藥物聯(lián)用提高肢端溫度的效果，為冷損傷預(yù)防藥物研究提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

清潔級健康雄性Wistar大鼠（160～180 g，衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所動物中心）、清潔級健康雄性KM小鼠（18～20 g，衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所動物中心）、鹽酸哌唑嗪（山東信誼制藥有限公司）、消旋山莨菪堿（河南普瑞制藥有限公司）、鹽酸妥拉唑啉（湖北康寶泰精細(xì)化工有限公司）。

1.2 主要儀器

紅外攝像儀（T335，美國FLIR公司）、人體溫度測定儀（92000-05，新加坡Eutech公司）、低溫人工氣候艙（控溫范圍：-40℃～20℃，精確度 0.1℃，溫度波動范圍1℃）。

1.3 實(shí)驗(yàn)分組

將80只實(shí)驗(yàn)動物稱重后按質(zhì)量排序，再使用SPSS軟件生成一組1～動物數(shù)量之間的隨機(jī)數(shù)字，依次賦予各實(shí)驗(yàn)動物，再按隨機(jī)數(shù)字大小排序，將實(shí)驗(yàn)動物依次分入各實(shí)驗(yàn)組中（尾溫測定為80只，肛溫測定為50只）。

1.4 冷暴露實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?/h3>

室溫下先使用紅外攝像儀對實(shí)驗(yàn)動物尾部拍攝3次，測定尾部近心端1／3處的皮膚溫度，其平均值記為T0，再分別灌胃給予空白（蒸餾水）和各劑量受試藥物，給藥后60 min將實(shí)驗(yàn)動物放入低溫艙，于指定溫度冷暴露，并于給藥后180 min和300 min使用紅外攝像儀進(jìn)行拍攝，測定尾部近心端1／3處的皮膚溫度，分別記為T180和T300，用T180和T300減去T0得到ΔT180和ΔT300。

1.5 血管活性藥物對大鼠肢端皮膚溫度的影響

共設(shè)計了3個實(shí)驗(yàn)，分別評價單獨(dú)使用Pra和Ani以及兩藥聯(lián)用的效果。

Pra藥效：共分為 8組（n＝10）：依次為 1（空白組）、2（0.20 mg／kg）、3（0.40 mg／kg）、4（0.80 mg／kg）、5（1.60 mg／kg）、6（3.20 mg／kg）、7（6.40 mg／kg）、8（對照組，Ani 1.80 mg／kg＋Tol 8.80 mg／kg），室溫 21℃～25℃，冷暴露溫度5℃。

Ani藥效：共分為 8組（n＝10）：依次為 1（空白組）、2（0.35 mg／kg）、3（0.70 mg／kg）、4（1.40 mg／kg）、5（2.80 mg／kg）、6（5.60 mg／kg）、7（11.20 mg／kg）、8（對照組，Ani 1.80 mg／kg＋ Tol 8.80 mg／kg），室溫21℃～25℃，冷暴露溫度5℃。

兩藥聯(lián)用藥效：共分為8組（n＝10）：依次為1（空白組）、2（Pra 0.20 mg／kg＋ Ani 1.40 mg／kg）、3（Pra 0.40 mg／kg＋Ani1.40 mg／kg）、4（Pra 0.80 mg／kg＋Ani1.40 mg／kg）、5（Pra1.60 mg／kg＋Ani1.40 mg／kg）、6（Pra 3.20 mg／kg＋Ani 1.40 mg／kg）、7（Pra 6.40 mg／kg＋Ani 1.40 mg／kg）、8（對照組，Tol 8.80 mg／kg＋Ani1.80 mg／kg），室溫 21℃～25℃，冷暴露溫度5℃。

1.6 血管活性藥物對小鼠肢端皮膚溫度的影響

共設(shè)計了3個實(shí)驗(yàn)，分別評價單獨(dú)使用Pra和Ani以及兩藥聯(lián)用的效果。大鼠、小鼠間等效劑量按體表面積比計算，小鼠實(shí)驗(yàn)所用藥物劑量均為與大鼠實(shí)驗(yàn)相應(yīng)的等效劑量。

Pra藥效：共分為 8組（n＝10）：依次為 1（空白組）、2（0.30 mg／kg）、3（0.60 mg／kg）、4（1.20 mg／kg）、5（2.40 mg／kg）、6（4.80 mg／kg）、7（9.60 mg／kg）、8（對照組，Tol 12.50 mg／kg＋ Ani 2.50 mg／kg），室溫21℃～25℃，冷暴露溫度18℃。

Ani藥效：共分為 8組（n＝10）：依次為 1（空白組）、2（0.50 mg／kg）、3（1.00 mg／kg）、4（2.00 mg／kg）、5（4.00 mg／kg）、6（8.00 mg／kg）、7（16.00 mg／kg）、8（對照組，Tol 12.50 mg／kg＋Ani 2.50 mg／kg），室溫21℃～25℃，冷暴露溫度18℃。

兩藥聯(lián)用藥效：共分為8組（n＝10）：依次為1（空白組）、2（Pra 0.30 mg／kg＋ Ani 2.00 mg／kg）、3（Pra 0.60 mg／kg＋Ani 2.00 mg／kg）、4（Pra 1.20 mg／kg＋Ani2.00 mg／kg）、5（Pra 2.40 mg／kg＋Ani2.00 mg／kg）、6（Pra 4.80 mg／kg＋Ani 2.00 mg／kg）、7（Pra 9.60 mg／kg＋Ani2.00 mg／kg）、8（對照組，Tol 12.50 mg／kg＋Ani2.50 mg／kg），室溫 21℃～25℃，冷暴露溫度18℃。

1.7 血管活性藥物對小鼠肛溫的影響

將50只小鼠隨機(jī)分為 5組（n＝10）：1（空白組）、2（Pra 0.20 mg／kg＋ Ani 0.67 mg／kg）、3（Pra 0.60 mg／kg＋Ani2.00 mg／kg）、4（Pra 1.80 mg／kg＋Ani 6.00 mg／kg）、5（對照組，Tol 12.50 mg／kg＋Ani 2.50 mg／kg），室溫 21℃～25℃，冷暴露溫度 18℃。

室溫下測量小鼠肛溫后灌胃給予各組受試藥物，給藥60 min后將小鼠放入18℃的低溫艙中，300 min后再次測定肛溫。

1.8 數(shù)據(jù)統(tǒng)計

2 結(jié)果

2.1 血管活性藥物對冷暴露大鼠肢端皮膚溫度的影響

單獨(dú)使用Pra和Ani藥效評價結(jié)果顯示各時間點(diǎn)實(shí)驗(yàn)組尾溫之間無統(tǒng)計學(xué)差異（數(shù)據(jù)未列出），說明在本實(shí)驗(yàn)條件下藥物對冷暴露大鼠尾溫沒有影響。

兩藥聯(lián)用藥效評價實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1，室溫下大鼠平均尾溫約32.0℃～33.0℃，T0各組數(shù)據(jù)間無顯著差異；5℃冷暴露120 min后，尾溫發(fā)生顯著下降，達(dá)到約10.0℃，T180第7組顯著高于空白組和對照組；ΔT180第7組顯著高于空白組，對照組顯著高于除第7組之外的各組，說明高劑量（Pra 6.40 mg／kg＋Ani 1.40 mg／kg）組方藥在 180 min時有效，對照組效果與第7組相當(dāng)并優(yōu)于其余劑量組；冷暴露240 min后，尾溫較冷暴露120 min時略有回升，T300第3、5、6、7組顯著高于空白組，對照組也高于空白組；ΔT300第3、5、6、7組和對照組顯著高于空白組，其中第6、7組較空白組高4.3℃，說明此時組方藥在低劑量（Pra 0.40 mg／kg＋Ani 1.40 mg／kg）下就能發(fā)揮藥效，且具有劑量依賴性，對照組也有效，其效果與其余有效的給藥組相當(dāng)。

Tab.1 Tail skin temperatures of two drugs combination in rats（℃，，n＝10）

Tab.1 Tail skin temperatures of two drugs combination in rats（℃，，n＝10）

Pra：Prazosin hydrochloride；Ani：Racanisodamine；Tol：Tolazoline hydrochloride；T0，T180 and T300：Tail skin temperatures at 0，180 and 300 min；△T180＝T180-T0；△T300＝T300-T0*P＜0.05，**P＜0.01 vs T0；＃P＜0.05，＃＃P＜0.01 vs control

Group Dose（mg／kg） T0 T180 ΔT180 T300 ΔT300 1 Control 33.0±1.6 10.7±0.9 -22.4±2.1 11.7±1.3 -21.4±2.4 2 0.20 Pra＋1.40 Ani 32.7±1.6 10.3±0.7 -22.4±1.5＃ 12.3±1.9 -20.4±2.1 3 0.40 Pra＋1.40 Ani 32.9±1.7 10.1±0.5 -22.8±1.7＃＃ 14.5±2.2** -18.4±1.7**4 0.80 Pra＋1.40 Ani 32.6±1.1 10.3±0.9 -22.3±1.5＃＃ 12.7±1.3 -20.0±2.0 5 1.60 Pra＋1.40 Ani 32.4±0.9 9.8±0.6*＃＃ -22.6±1.3＃＃ 13.5±1.2** -18.8±1.8*6 3.20 Pra＋1.40 Ani 32.8±1.2 11.1±1.9 -21.8±2.1＃ 15.7±3.1** -17.1±3.0**7 6.40 Pra＋1.40 Ani 32.5±0.8 12.5±1.7*＃ -20.0±1.9* 15.4±4.0** -17.1±3.9**8 8.80 Tol＋1.80 Ani 32.1±1.6 12.5±4.4 -19.6±3.8** 13.6±2.2* -18.5±2.1*

2.2 血管活性藥物對冷暴露小鼠肢端皮膚溫度的影響

Pra藥效評價實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2，室溫下小鼠平均尾溫約 30.0℃ ～31.0℃，T0各組數(shù)據(jù)間無顯著差異；18℃冷暴露120 min后，尾溫發(fā)生顯著下降，達(dá)到約21.0℃，T180第 2、3、6組顯著高于空白組和對照組；ΔT180第2、6組顯著高于空白組和對照組，說明Pra在低劑量（0.30 mg／kg）和高劑量（4.80 mg／kg）下有效，高劑量組優(yōu)于低劑量組，對照組無效；冷暴露240 min后，尾溫較冷暴露120 min時基本相當(dāng)，T300第6、7組顯著高于空白組，第6組顯著高于對照組；ΔT300第6、7組顯著高于空白組和對照組，最多較空白組高4.9℃，對照組仍然無效。

Tab.2 Tail skin temperatures of Pra administration in mice（℃，，n＝10）

Tab.2 Tail skin temperatures of Pra administration in mice（℃，，n＝10）

Pra：Prazosin hydrochloride；Ani：Racanisodamine；Tol：Tolazoline hydrochloride；T0，T180 and T300：Tail skin temperatures at 0，180 and 300 min；△T180＝T180-T0；△T300＝T300-T0*P＜0.05，**P＜0.01 vs T0；＃P＜0.05，＃＃P＜0.01 vs control

?

Ani藥效評價實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示各時間點(diǎn)實(shí)驗(yàn)組尾溫之間無統(tǒng)計學(xué)差異（數(shù)據(jù)未列出），說明在本實(shí)驗(yàn)條件下Ani對冷暴露小鼠尾溫沒有影響。

兩藥聯(lián)用藥效評價實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3，室溫下小鼠平均尾溫約30.0℃～31.0℃，T0各組數(shù)據(jù)間無顯著差異；18℃冷暴露120 min后，尾溫發(fā)生顯著下降，各組降幅差異明顯，T180第 4、5、6、7組均顯著高于空白組，對照組顯著高于空白組和第3組；ΔT180第5、7組顯著高于空白組，最多達(dá)4.3℃，第7組顯著高于對照組，說明組方藥此時在較高劑量（Pra 2.40 mg／kg＋Ani 2.00 mg／kg）下才產(chǎn)生藥效，而對照組無效；冷暴露240 min后，尾溫較冷暴露120 min時略有下降，T300第 7組顯著高于空白組；ΔT300第 6、7組顯著高于空白組，最多達(dá)4.4℃，說明組方藥在高劑量（Pra 4.80 mg／kg＋ Ani 2.00 mg／kg）下能發(fā)揮藥效，對照組此時有效。

Tab.3 Tail skin temperatures of two drugs combination in mice（℃，，n＝10）

Tab.3 Tail skin temperatures of two drugs combination in mice（℃，，n＝10）

Pra：Prazosin hydrochloride；Ani：Racanisodamine；Tol：Tolazoline hydrochloride；T0，T180 and T300：Tail skin temperatures at 0，180 and 300 min；△T180＝T180-T0；△T300＝T300-T0*P＜0.05，**P＜0.01 vs T0；＃P＜0.05，＃＃P＜0.01 vs control

Group Dose（mg／kg） T0 T180 ΔT180 T300 ΔT300 1 Control 29.9±2.3 21.2±1.2 -8.2±2.8 19.6±0.9 -9.8±2.1 2 0.30 Pra＋2.00 Ani 30.4±1.8 22.4±3.4 -7.7±3.5 18.9±0.8 -11.2±2.2＃＃3 0.60 Pra＋2.00 Ani 30.0±1.5 21.3±0.9＃ -8.6±1.7 19.2±1.8 -10.7±2.5＃＃4 1.20 Pra＋2.00 Ani 30.6±2.0 24.4±2.7** -6.2±2.6 19.2±1.6 -11.4±2.9＃＃5 2.40 Pra＋2.00 Ani 31.1±1.5 26.1±3.2** -5.0±3.7* 22.6±3.1 -8.5±3.5 6 4.80 Pra＋2.00 Ani 30.3±1.5 24.2±2.8** -6.1±3.0 23.5±3.9 -6.8±4.4*7 9.60 Pra＋2.00 Ani 29.2±1.1 25.4±3.3** -3.9±3.4**＃ 23.8±2.0** -5.4±2.2**8 12.50 Tol＋2.50 Ani 30.2±1.9 23.4±2.8* -6.8±3.6 23.7±3.4 -6.4±3.3**

以T300的各組數(shù)據(jù)進(jìn)行l(wèi)ogistic擬合，可得到組方藥物在給藥后300 min時的量效關(guān)系曲線（圖1，劑量以 Pra計，Ani劑量均為 2.00 mg／kg），EC50＝1.97 mg／kg，Emax＝4.8℃。

Fig.1 Dose-effect relationship of two drugs combination at 300 min in mice

2.3 血管活性藥物對冷暴露小鼠肛溫的影響

小鼠肛溫測定結(jié)果見表4，T0的2、3、4組顯著低于空白組和對照組，T300結(jié)果與 T0一致，ΔT各組間無統(tǒng)計學(xué)差異，說明各組小鼠在實(shí)驗(yàn)前后肛溫的改變是一致的。

3 討論

當(dāng)機(jī)體受到寒冷刺激，會產(chǎn)生兩種主要生理反應(yīng)：（1）減少散熱。腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇等激素分泌增加，引起外周血管收縮，全身血液分布發(fā)生向心性改變，從而減少體表熱量散失，以保持體心溫度的恒定［9］。（2）增加產(chǎn)熱。機(jī)體代謝率提高，糖原、脂肪動員，導(dǎo)致血糖、游離脂肪酸等能源物質(zhì)濃度上升；同時產(chǎn)生寒戰(zhàn)，釋放大量熱量。這兩種生理過程都是機(jī)體為保持核心體溫產(chǎn)生的保護(hù)性反應(yīng)，避免產(chǎn)生低體溫而發(fā)生生命危險。然而，外周血管收縮可導(dǎo)致肢端組織血液供應(yīng)減少，氧、營養(yǎng)物質(zhì)以及熱量供應(yīng)不足，導(dǎo)致皮膚溫度下降，產(chǎn)生局部冷損傷風(fēng)險［10］。因此，在保證機(jī)體能量供應(yīng)和體溫恒定的前提下，通過藥物舒張外周微循環(huán)，改善冷暴露環(huán)境下肢端組織血流和熱量供應(yīng)，保持或提高肢端溫度，延緩或避免冷損傷的發(fā)生，延長寒冷環(huán)境中的安全活動時間，為寒冷環(huán)境下野外活動提供安全保障，同時也能為自然災(zāi)害、突發(fā)事故等情況下的冷損傷救治贏得寶貴的時機(jī)，減小損失。

Tab.4 Rectal temperatures of two drugs combination in mice（℃，，n＝10）

Tab.4 Rectal temperatures of two drugs combination in mice（℃，，n＝10）

Pra：Prazosin hydrochloride；Ani：Racanisodamine；Tol：Tolazoline hydrochloride；T0 and T300：Rectal temperatures at 0 and 300 min；△T＝T300-T0*P＜0.05，**P＜0.01 vs T0； ＃P＜0.05，＃＃P＜0.01 vs control

Group Dose（mg／kg） T0 T300 ΔT 1 Control 37.0±0.6 37.8±0.6 0.8±0.6 2 0.20Pra＋0.67Ani 36.2±0.7*＃＃ 36.6±1.2**＃＃ 0.4±1.4 3 0.60Pra＋2.00Ani 36.1±0.6**＃＃ 36.6±0.5**＃＃ 0.4±0.6 4 1.80Pra＋6.00Ani 36.3±0.7*＃＃ 36.8±0.6**＃＃ 0.6±0.6 5 12.50Tol＋2.50Ani 37.1±0.6 37.8±0.5 0.7±0.7

本研究前期已在體外血管環(huán)模型上篩選和評價了不同藥物組合對肢端微血管的舒張作用，發(fā)現(xiàn)Pra和Ani聯(lián)用舒張肢端微血管效果較好［8］。因此，本文從改善肢端微循環(huán)所產(chǎn)生的效果——肢端溫度提高來評價兩種藥物的藥效。Ani能解除微血管痙攣，但是血管擴(kuò)張作用并不強(qiáng)，而且口服吸收較差，個體差異明顯，臨床常注射給藥。單獨(dú)使用Ani不能提高大鼠、小鼠的肢端皮膚溫度，說明其并未直接增加微循環(huán)血流量。Pra是選擇性突觸后α1受體拮抗劑，能同時擴(kuò)張阻力血管和容量血管，對肢端微血管有直接的舒張作用，但是單獨(dú)使用Pra增加微循環(huán)血流量和提高肢端皮膚溫度的效果并不理想，只有在高劑量下小鼠冷暴露模型上觀察到藥效。而兩藥聯(lián)用后，既可舒張微血管，又能解除微血管痙攣，改善冷暴露引起的微循環(huán)障礙，起到了提高肢端皮膚溫度的作用，在給藥后5 h仍然有效。原45號方小鼠給藥劑量為 Tol 12.50 mg／kg、Ani 2.50 mg／kg，且動物實(shí)驗(yàn)并未觀察到藥效，使用Pra等摩爾替換原 45號方中的 Tol，應(yīng)給藥 27.10 mg／kg，而本實(shí)驗(yàn)小鼠尾溫結(jié)果顯示 Pra 1.20 mg／kg與 Ani 2.00 mg／kg就能顯示出明顯藥效，說明使用Pra替換Tol藥效更優(yōu)。

肛溫反映了動物的體溫，如果肛溫下降，則說明使用藥物產(chǎn)生了熱債，不能維持核心溫度，有產(chǎn)生低體溫的風(fēng)險。本研究選擇了本課題組前期在小鼠鼠尾血栓形成實(shí)驗(yàn)中篩選的最優(yōu)比例Pra 0.60 mg／kg與Ani 2.00 mg／kg作為中間劑量，等比增加和縮小3倍為高、低劑量來進(jìn)行小鼠肛溫的研究。結(jié)果表明，小鼠冷暴露后肛溫并未出現(xiàn)下降，說明藥物在擴(kuò)張微血管、提高肢端皮膚溫度的同時仍能保持體溫，滿足安全的前提。而包括空白組在內(nèi)的各組體溫均有少量上升，這可能是由于代謝率提高，機(jī)體產(chǎn)熱增加導(dǎo)致，而各組體溫差值間無差異說明藥物未對體溫造成不良影響。

綜上所述，α1受體拮抗劑Pra和M受體拮抗劑Ani聯(lián)用能增強(qiáng)改善微循環(huán)的效果，有效提高冷暴露環(huán)境下大鼠、小鼠的肢端皮膚溫度，可降低冷損傷的風(fēng)險，同時不會產(chǎn)生熱債，降低體溫，具有預(yù)防冷損傷的藥用價值。其效果優(yōu)于陽性對照藥。

感謝軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究生部統(tǒng)計學(xué)教研室柳偉偉老師對本研究數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計提供的支持與幫助。

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