李小林 盧中秋

SIRT1與肺部非感染性疾病的關(guān)系研究進(jìn)展

李小林 盧中秋

沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silence information regulator 1，SIRT1）屬于Ⅲ類組蛋白去乙?；福á驢DACs）家族，也是高度保守性的sirtuin家族7個成員（SIRT1-SIRT7）之一[1]。sirtuin家族的第1個成員Sir2最初發(fā)現(xiàn)于釀酒酵母體內(nèi)[2]，與哺乳動物體內(nèi)SIRT1同源。SIRT1作為目前研究最多最深入的sirtuin家族成員，在哺乳動物細(xì)胞內(nèi)廣泛表達(dá)，通過對蛋白的去乙酰化作用參與體內(nèi)眾多的細(xì)胞反應(yīng)，如細(xì)胞增殖、凋亡、基因沉默及炎癥反應(yīng)，在機(jī)體生命活動及疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。

1 SIRT1的定位與特征

人類SIRT1編碼基因位于染色體10q22.1，全長約33kb，包括9個外顯子和8個內(nèi)含子，SIRT1蛋白相對分子量大約為60kD，具有依賴NAD+的去乙?；富钚浴Ｍㄟ^X線晶體衍射證實SIRT1蛋白含有兩個基本結(jié)構(gòu)域：一個大結(jié)構(gòu)域主要由Rossmann折疊組成，這一結(jié)構(gòu)域保守性較強(qiáng)，是NAD和NADP+結(jié)合酶的特征域；一個小結(jié)構(gòu)域包含一個鋅指結(jié)構(gòu)和一個螺旋構(gòu)件，這一結(jié)構(gòu)域保守性較低。兩個結(jié)構(gòu)域之間形成一個裂隙，底物就結(jié)合于此完成催化反應(yīng)[3]。 SIRT1廣泛分布于哺乳動物組織細(xì)胞內(nèi)，例如肝臟、腎臟、心臟、肺臟、神經(jīng)節(jié)、眼睛等處都有分布。

2 SIRT1的生物學(xué)功能與表達(dá)調(diào)控

SIRT1通過轉(zhuǎn)移組蛋白賴氨酸殘基乙酰胺基組分中的乙?；詫崿F(xiàn)其去乙酰化作用，可促進(jìn)染色質(zhì)的重組和基因轉(zhuǎn)錄沉默。SIRT1還可以去乙?；墙M蛋白，包括一些轉(zhuǎn)錄因子，如抑癌基因p53、核蛋白Ku70、轉(zhuǎn)錄因子FOXOs、NF-κB的Rel/p65亞基、DNA修復(fù)因子E2F1、CBP/p300等。正因如此，SIRT1參與了體內(nèi)眾多的生物過程，如細(xì)胞分化、凋亡、早衰/老化、代謝、炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)等。

SIRT1蛋白表達(dá)的調(diào)控發(fā)生在基因轉(zhuǎn)錄水平和翻譯后水平。目前發(fā)現(xiàn)多種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子能夠影響SIRT1基因的轉(zhuǎn)錄，如細(xì)胞周期轉(zhuǎn)錄因子E2F1和抑癌基因p53既是SIRT1的催化底物又反作用于SIRT1，調(diào)節(jié)其表達(dá)。正常條件下，p53抑制SIRT1基因的表達(dá)。在細(xì)胞應(yīng)激時，E2F1和p53能誘導(dǎo)SIRT1的轉(zhuǎn)錄。在腫瘤細(xì)胞中，癌高甲基化因子（HIC1）、micro RNA-34a（miR-34a）和DBC1均能夠抑制SIRT1的表達(dá)。SIRT1蛋白還受到翻譯后修飾的調(diào)控，細(xì)胞周期依賴性激酶（CDK/Cyclin B）和c-Jun氨基末端激酶1（JNK1）能磷酸化SIRT1蛋白Ser 27、Ser 47和Thr 530位點，增加SIRT1蛋白激活和促進(jìn)其核定位[4]。雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)激酶家族（DYRK）中的DYRK-1A和DYRK3也能磷酸化SIRT1蛋白Thr 522位點，增加SIRT1的催化活性[5]。另外，因為SIRT1的去乙?；饔靡蕾囉贜AD+，因此煙酸等增加細(xì)胞內(nèi)NAD+/NADH比值的物質(zhì)均可促進(jìn)SIRT1的活化。

3 SIRT1與肺部非感染性疾病

3.1 SIRT1與吸煙所致的肺損傷 吸煙對肺的損傷已經(jīng)眾所周知。香煙（CS）中包含了眾多的氧化物/自由基和其他一些能夠引起氧化應(yīng)激的化學(xué)物質(zhì)，CS暴露可以直接通過氧化物/自由基調(diào)節(jié)或通過刺激機(jī)體產(chǎn)生慢性炎性細(xì)胞進(jìn)而產(chǎn)生氧化物，加速細(xì)胞死亡或衰老，導(dǎo)致肺功能衰退和肺泡的破壞。吸煙可引起SIRT1蛋白翻譯后的氧化/羥基化修飾，導(dǎo)致染色質(zhì)重組，使得SIRT1水平降低[6-7]。吸煙者體內(nèi)SIRT1的表達(dá)降低使其去乙酰化能力降低，打斷了SIRT1與NF-κB的Rel/p65亞基間的相互作用，促進(jìn)體內(nèi)炎癥因子的釋放[8]，加重病理損傷。

Kim等[9]研究證實，CS對機(jī)體的損傷是通過加強(qiáng)細(xì)胞的自噬作用實現(xiàn)的。暴露于CS的小鼠肺組織，細(xì)胞自噬作用增強(qiáng)，過長和過強(qiáng)的自噬作用可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。具有再生能力的肺組織和細(xì)胞的缺失、自噬作用增強(qiáng)而替代細(xì)胞不足導(dǎo)致的細(xì)胞衰老、惡化均是COPD發(fā)生的重要原因。Hwang等[10]的研究也證實，CS通過活化PARP-1消耗大量NAD+而使SIRT1活性降低，導(dǎo)致了多種細(xì)胞自噬作用增強(qiáng)。SIRT1激活劑白藜蘆醇通過抑制SIRT1的減低從而減輕了香煙提取物（CSE）導(dǎo)致的自噬作用。同時，SIRT1的抑制劑乙?；竸t通過減少SIRT1的表達(dá)加強(qiáng)CSE導(dǎo)致的自噬作用。SIRT1能夠減輕炎癥因子的釋放，降低CS引起的自噬作用，從而減輕吸煙導(dǎo)致的病理損傷。

3.2 SIRT1與支氣管哮喘 哮喘是以氣道反應(yīng)性增加為特征的氣道慢性炎癥性疾病，伴有大量炎性細(xì)胞浸潤及炎性蛋白的過量表達(dá)。炎性細(xì)胞反應(yīng)包括炎性細(xì)胞激活、募集以及氣道結(jié)構(gòu)的改變，而炎性蛋白表達(dá)則與乙酰化水平密切相關(guān)，如低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）。HIF-1α蛋白屬于乙?；鞍?，乙酰化后其穩(wěn)定性降低。Kim等[11]通過吸入卵清蛋白（OVA）誘導(dǎo)支氣管哮喘模型小鼠肺組織中SIRT1和HIF-1α蛋白水平升高。這種升高趨勢在注射SIRT1抑制劑sirtinol后逆轉(zhuǎn)，提示在支氣管哮喘中SIRT1通過其去乙?；饔蒙险{(diào)HIF-1α蛋白的水平。研究中還發(fā)現(xiàn)SIRT1抑制劑能通過部分抑制PI3K/Akt通路以及降低HIF-1α蛋白的去乙酰化以降低HIF-1α的活性進(jìn)而減少血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，減弱抗原介導(dǎo)的氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性。

3.3 SIRT1與肺血栓形成 顆粒物質(zhì)（PM)普遍存在于污染空氣中，短時間的城市顆粒物質(zhì)（UPM）暴露能夠激活小鼠機(jī)體主要凝血途徑，并導(dǎo)致動脈血栓形成[12]。同樣短時間UPM暴露在人肺中能夠激活凝血反應(yīng)和纖維蛋白形成[13]。目前，國內(nèi)外關(guān)于SIRT1與肺血栓形成的研究較少見。Wu等[14]用基因敲除及基因過表達(dá)小鼠與正常小鼠作比較，研究了PM2.5（直徑＜2.5μm的可吸入PM）暴露24h后小鼠體內(nèi)凝血/抗凝物質(zhì)的改變及與SIRT1的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)SIRT1基因的缺失加重了PM2.5暴露后肺功能的損傷、白細(xì)胞浸潤和凝血塊的形成，使得纖維蛋白生成增多，纖溶酶原激活抑制物（PAI-1）水平升高，組織因子途徑抑制物（TFPI）和凝血調(diào)節(jié)蛋白（TM）的表達(dá)水平降低，SIRT1過表達(dá)則抑制了PM2.5暴露后TM的降低。證實SIRT1參與肺血管TM/PC抗凝血系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，在凝血及纖維蛋白形成過程中都發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，其存在能夠抑制凝血系統(tǒng)的功能，減少血栓形成。

3.4 SIRT1與慢性阻塞性肺疾病（COPD） COPD以進(jìn)行性加重的不可逆的氣道受限為特征，是肺部疾病引起殘疾和死亡的主要原因。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的預(yù)測，到2020年COPD將會名列疾病發(fā)病率的第五位及病死率的第三位。目前已有大量的研究證實了SIRT1在COPD中起的重要作用。

SIRT1通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)促進(jìn)炎性因子的釋放，參與COPD的發(fā)生、發(fā)展過程。SIRT1在調(diào)節(jié)依賴NF-κB的炎性因子釋放過程中發(fā)揮重要作用，已被多方面研究證實[6，8]。SIRT1使NF-κB的Rel/p65亞基賴氨酸殘基發(fā)生去乙?；痆8]，抑制了NF-κB的活化，減少炎性因子釋放。在吸煙/COPD患者體內(nèi)，伴隨SIRT1表達(dá)降低，導(dǎo)致去乙酰化能力降低，打斷了SIRT1與Rel/p65亞基間的相互作用，促進(jìn)體內(nèi)炎性因子釋放[8]，加重病理過程。SIRT1還可以去乙?；渌霓D(zhuǎn)錄因子，如FOXO3、p53、Ku70、PGC-1α等。SIRT1去乙?；疐OXO3并使之活化引起細(xì)胞周期停滯，減緩細(xì)胞的過早衰老，而不依賴于炎癥通路[15]。另外FOXO3對肺的炎癥反應(yīng)和抗氧化基因產(chǎn)物例如超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化物酶均有調(diào)節(jié)作用。小鼠體內(nèi)靶向降低FOXO3可引起這些抗氧化物基因表達(dá)下降，從而導(dǎo)致COPD/肺氣腫的易感性增加[16]。

慢性缺氧是COPD發(fā)生、發(fā)展的重要病理因素，可引起炎癥、血管生成、氣道重塑及肺組織細(xì)胞凋亡等。HIF-1作為低氧條件下機(jī)體重要的調(diào)節(jié)因子，是由1個氧化敏感亞基α和1個結(jié)構(gòu)亞基β組成的異二聚體，主要通過翻譯后修飾其中的亞基α來進(jìn)行調(diào)節(jié)。關(guān)于低氧條件下SIRT1與HIF的相互作用及SIRT1與COPD的關(guān)系，目前研究結(jié)果偏向于兩個不同方向。Lim等[17]證實低氧條件下NAD+水平降低會導(dǎo)致SIRT1的表達(dá)下降。SIRT1與HIF-1直接結(jié)合，使得后者674位的賴氨酸殘基去乙?；?，從而抑制HIF-1的轉(zhuǎn)錄活性。于是低氧條件下SIRT1水平的降低使得HIF-1的表達(dá)升高，通過降低活性氧的生成，保護(hù)缺氧細(xì)胞，減輕缺氧造成的損傷。而另有一些研究結(jié)果恰好與其相反，Laemmle等[18]研究中發(fā)現(xiàn)低氧條件下SIRT1與HIF-1轉(zhuǎn)錄水平以及HIF-1α蛋白的表達(dá)均升高，抑制SIRT1后，HIF-1的轉(zhuǎn)錄水平和HIF-1α蛋白表達(dá)均下降。Hong等[19]在研究中也證實低氧條件下SIRT1通過與c-myc直接作用，使c-myc和脯氨酸羥化酶區(qū)域蛋白2（PHD2）的水平降低從而升高HIF-1α蛋白的表達(dá)。還有研究認(rèn)為低氧條件下SIRT1的表達(dá)升高是通過內(nèi)生性HIF-1α和HIF-2α向著SIRT1啟動子的聚集實現(xiàn)的[20]。SIRT1在低氧條件下的高表達(dá)通過抑制Bax和caspase-3的表達(dá)、PARP的清除以及長時間低氧后HIF-1α蛋白表達(dá)的下降，減輕細(xì)胞凋亡的發(fā)生。SIRT1能夠增加低氧適應(yīng)性和抑制細(xì)胞凋亡，減緩COPD的進(jìn)程?？傊?，對于低氧條件下SIRT1的表達(dá)及SIRT1與HIF-1的相互關(guān)系，以及SIRT1在COPD中所起的作用，目前尚無統(tǒng)一意見。

3.5 SIRT1與肺腫瘤 隨著人口老齡化加劇，工業(yè)化、城市化進(jìn)程快速發(fā)展導(dǎo)致的環(huán)境惡化以及吸煙率居高不下，使肺癌在我國的發(fā)病率明顯上升。雖然已有大量的研究證實SIRT1與肺腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，但是對于其具體作用機(jī)制目前仍存在很大的爭議。

SIRT1對肺腫瘤的調(diào)節(jié)作用主要是通過改變p53的乙?；癄顟B(tài)實現(xiàn)的。Tseng等[21]對118例肺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，p53低乙?；胶蚐IRT1低水平表達(dá)的肺鱗癌患者大多表現(xiàn)出HIC1的低表達(dá)，HIC1直接抑制SIRT1轉(zhuǎn)錄，后者表達(dá)降低使p53去乙?；档投Щ?，證實了HIC1-SIRT1-p53環(huán)在肺鱗癌患者中的消極調(diào)節(jié)作用，而SIRT1在其中發(fā)揮著腫瘤促進(jìn)的作用。

Sun等[22]研究發(fā)現(xiàn)抑制SIRT1表達(dá)后，p53乙酰化水平增加，其下游基因及Bax的表達(dá)增加降低了體外實驗中肺癌細(xì)胞的存活率，使細(xì)胞周期停滯于G1期從而發(fā)生凋亡，并使細(xì)胞的放療敏感性增強(qiáng)，加強(qiáng)了放療效果，反過來證實SIRT1發(fā)揮了重要的腫瘤促進(jìn)作用。Yamakuchi等[23]研究證實miR-34a能夠通過正反饋方式降低p53的去乙?；剑渚唧w機(jī)制是miR-34a表達(dá)升高抑制了SIRT1的表達(dá)，SIRT1表達(dá)降低使得p53去乙?；浇档?，從而又升高了miR-34a的表達(dá)。Wang等[24]研究證實miR-34a/SIRT1使肺癌對鉑類化合物的敏感性增加，而不依賴p53的作用。

另外，在Hussain等[25]的研究中證實Wnt信號通路的拮抗因子Dickkopf-1的表達(dá)降低增加肺癌的惡性表型轉(zhuǎn)換，推測在肺癌中SIRT1還可通過降低Dickkopf-1的表達(dá)發(fā)揮其腫瘤促進(jìn)作用。Xie等[26]研究證實SIRT1通過其下調(diào)Delta配體4（Delta-like ligand 4，DLL4）、去乙?；疦otch細(xì)胞內(nèi)片段N端（N1IC）影響Notch信號通路從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂和分化，有利于增加血管密度，促進(jìn)肺腫瘤的生長。Beane等[27]研究證實在吸煙患者中SIRT1活性明顯升高以保護(hù)吸煙所致的氧化應(yīng)激和DNA損傷，但在吸煙引起肺腺癌發(fā)生過程中SIRT1缺失，可能為吸煙引起的腺癌提供新的治療思路和方法。

Suzuki等[28]最近的一項研究證實SIRT1的激活劑SRT1720可增加體外實驗人及小鼠乳腺癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移得分且與順鉑作用無關(guān)，SRT1720還通過活化過氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子-1α（PGC-1α）顯著增加體外培養(yǎng)的人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的VEGF分泌水平，從而增加細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力。Suchanek等[29]也證實SRT1720能通過激活PPARα增加類血管生成素蛋白4（ANGPTL4）的表達(dá)，刺激血管生成從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

4 展望

SIRT1在體內(nèi)廣泛的調(diào)節(jié)作用使其成為當(dāng)前的研究熱點。在吸煙相關(guān)的肺部炎性疾病以及肺部損傷中，激活SIRT1將成為重要的治療途徑。哮喘患者中的研究將集中在SIRT1表達(dá)的改變，以及作為哮喘的治療靶點等等。在肺血栓形成的研究中，SIRT1的存在為血栓形成的治療提供了新的方向。而在其他一些肺部疾病中，SIRT1發(fā)揮的作用尚不確切，作為一種潛在的治療靶點，其臨床應(yīng)用尚需進(jìn)一步深入的研究。

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（本文編輯：胥昀）

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