石玉丹 沈 丹 浙江省臺州市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科 臺州 318020

益氣活血法治療原發(fā)性肝癌研究進展

石玉丹 沈 丹 浙江省臺州市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科 臺州 318020

原發(fā)性肝癌；益氣活血；綜述

原發(fā)性肝癌（rimary hepatic carcinoma，HCC）是我國常見的惡性腫瘤之一，HCC屬于中醫(yī)“積聚”、“徵瘕、“鼓脹”、“脅痛”等范疇。該病起病隱匿，初起常有脘痞、納差、惡心、乏力、甚至黃疸等臨床表現(xiàn)，病機以濕熱瘀阻、肝失疏泄、氣機郁滯等為主，治療主要有清熱利濕、疏肝理氣等。肝病經(jīng)久不愈，日久傳脾，脾失健運，氣血津液輸布異常，痰瘀互結(jié)，形成正虛邪實之象，治療上多以活血化瘀兼以補益正氣為主?，F(xiàn)將益氣活血法在治療原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用綜述如下。

1 病因病機

孫桂芝[1]認為，HCC的發(fā)生、發(fā)展是一個正虛邪實的過程，既有毒瘀之實，又有氣血虧損之虛，正虛邪實、本虛標實是肝癌總的病機特點。裴正學(xué)[2]指出正氣虧虛是腫瘤發(fā)生的根本原因，肝癌肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀，濕熱蘊結(jié)是標，正氣不足是本。武嫣裴等[3]將HCC分為肝腎陰虛型、脾氣虛型、肝膽濕熱型、肝血瘀阻型、肝郁氣滯型四型，并通過對340例病例進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)兩證相兼以肝血瘀阻兼脾氣虛者所占最高，達17.0%。耿堅[4]在中藥辨證介入治療HCC中，將HCC辨證為肝氣郁結(jié)型、氣滯血瘀型、濕瘀搏結(jié)型、氣虛血瘀型。邢玉慶[5]對肝癌分型參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》分為氣滯血阻、瘀血內(nèi)結(jié)、正虛瘀結(jié)三型，并探討各型血清蛋白電泳，發(fā)現(xiàn)證候不同血清蛋白電泳各有差異。李永健等[6]通過對2492例肝癌進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)氣滯血瘀型與肝郁脾虛型為常見主要證型，提出應(yīng)將理氣、活血化瘀法貫穿于肝癌治療的始終。另外，吳孟超等[7]對HCC進行十綱辨證，分虛、實兩類，對其分陰陽、氣血，在氣血辨證中，分脾胃氣虛證、肝郁脾虛證、肝腎虧虛證、氣滯血瘀證、氣血不足證。縱觀文獻中各家對肝癌的辨證分型，都認為氣虛血瘀是HCC病程發(fā)展中的基本病機。與《醫(yī)宗必讀》“積之成者，正氣不足，而后積成”，張景岳所說“脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”，及王清任所言“肚腹結(jié)塊，必有形之血”觀點統(tǒng)一。這也與古代文獻對“徵瘕積聚”的治療采用理氣活血化瘀、健脾益氣兩法論述及應(yīng)用較多相吻合。筆者認為原發(fā)性肝癌的病因不外乎痰、毒、瘀、虛：或因肝郁氣滯，乘侮脾土；或因氣滯血瘀，瘀毒蘊結(jié)；或因氣滯濕阻，濕毒內(nèi)蘊，著而不去。日久痰、濕、瘀交合蘊結(jié)，損傷正氣，導(dǎo)致肝癌的發(fā)生發(fā)展，病機在于正虛邪實、虛實夾雜。

2 臨床研究

孫桂芝等[8]認為，HCC既有毒瘀之實，又有氣血虧損之虛，治療上應(yīng)攻補兼施，在培補脾氣的同時，活血解毒散結(jié)以消癥積，在臨床實踐中運用該法與介入化療結(jié)合，能明顯提高肝癌患者的癌灶穩(wěn)定率及生存質(zhì)量穩(wěn)定率，在提高肝癌近期療效及遠期療效上具有一定優(yōu)勢。吳東等[9]用健脾活血抑癌方配合西藥對比發(fā)現(xiàn)，益氣活血法能更有效地穩(wěn)定瘤體大小，改善癥狀，提高總體有效率。侯智通等[10]以益氣活血湯為主方辨證配合介入治療45天，發(fā)現(xiàn)療效評價有效率為71.4%，并能有效降低腫瘤血供量及肝固有動脈血流速度。AFP對HCC預(yù)后具有一定的提示價值[11]，TNF-α是細胞凋亡TNF死亡途徑中的重要細胞因子，李東濤等[12]通過對64例中晚期HCC患者的觀察，發(fā)現(xiàn)益氣活血軟堅解毒法能明顯降低肝癌患者AFP水平，對失調(diào)的細胞因子TNF-α、IL-18水平有良好的調(diào)節(jié)作用。終末期HCC，患者生活質(zhì)量急劇惡化，預(yù)后兇險，平均生存期短，當出現(xiàn)腹水并發(fā)癥時，痛苦異常，單純的西醫(yī)利尿、腹水引流等治療，療效有限。金琦等[13]對脾虛血瘀的肝癌腹水患者進行健脾活血利水治療，腹水改善的有效率達53.3%，高于單純安體舒通組（26.7%）。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展以及健康觀和醫(yī)學(xué)模式的改變，中晚期惡性腫瘤患者的治療目的已不僅僅是瘤體的切除或縮小及各種臨床指標的好轉(zhuǎn)，生存質(zhì)量也越來越引起人們關(guān)注[14]。益氣活血法能普遍提高肝癌患者生存質(zhì)量，或穩(wěn)定生存質(zhì)量，療程越長有效率越高；在生存率上，與西醫(yī)對癥治療組比較，差異顯著[15-16]。

中醫(yī)外治法因用法簡便，無明顯毒副作用，在臨床上使用也較頻繁。陳洪國等[17]運用中藥加味復(fù)元活血湯內(nèi)服聯(lián)合白芍、川芎、莪術(shù)、三棱等中藥外敷的治法，發(fā)現(xiàn)可以明顯提高肝癌患者生存質(zhì)量。程志生等[18]自擬天仙止痛方敷貼肝癌患者期門、章門、日月等穴，在鎮(zhèn)痛方面取得較好療效，由于癌痛緩解，患者生活質(zhì)量明顯提高。唐萬和等[19]用豬殃殃、黃芪、黨參、白英、半枝蓮等制備央芪膏敷貼肝腫瘤體表投影區(qū)，同時予高頻熱療局部照射，發(fā)現(xiàn)不但能緩解癌痛，而且能降低AFP水平。

3 實驗研究

TGF-β1在肝癌凋亡信號傳導(dǎo)中起重要作用，益氣活血化瘀法可以上調(diào)肝癌細胞TGF-β1的表達水平，從而抑制大鼠肝癌細胞的形成[20]。Fas/FasL系統(tǒng)具有清除衰老和受損肝細胞的作用[21]，謝晶日等[22]研究益氣活血消瘀法對大鼠模型的影響，發(fā)現(xiàn)該法在大鼠肝癌的形成過程中能上調(diào)受損肝組織Fas的表達，下調(diào)受損肝組織FasL的表達，并且認為益氣活血化瘀法對Fas/FasL的作用呈一定的劑量依賴性，這可能是益氣活血化瘀法有效防治肝癌作用機制之一。李東濤等[23]發(fā)現(xiàn)益氣活血軟堅解毒方對H22移植瘤小鼠肝癌細胞具有誘導(dǎo)細胞凋亡作用，主要是通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)調(diào)控基因Bax/Bcl-2、突變型P3、NF-KB的表達，促進凋亡調(diào)控基因Bax基因蛋白表達，降低凋亡抑制基因Bcl-2基因與蛋白表達以及降低突變型P蛋白表達與NF-KB基因與蛋白表達有關(guān)。Caspase是一組細胞凋亡蛋白酶，Caspase-3的生物活性與HCC分化程度明顯相關(guān)[24]，謝晶日等[25]用益氣活血消積中藥不同劑量對誘癌大鼠模型進行灌腸研究，發(fā)現(xiàn)益氣活血化瘀法在大鼠肝癌的形成過程中能明顯上調(diào)肝臟Caspase-3的表達，并且Caspase-3的作用與中藥成一定的劑量依賴性，在誘癌過程中，中藥組肝臟損害均較模型組輕，中藥高劑量組病變程度輕于低劑量組。Smad4是另一種抑癌基因，在肝組織內(nèi)水平表達可以抑制肝臟細胞的增殖并誘導(dǎo)肝臟細胞凋亡，但高水平表達的Smad4抑制增殖作用減低，導(dǎo)致肝細胞過度增殖、分化甚至癌變，益氣活血法可通過下調(diào)Smad4的水平，抑制大鼠肝癌細胞的形成，并對肝癌前病變肝臟細胞組織具有明顯的修復(fù)作用[26]。李東濤等[27]則用益氣活血軟堅解毒含藥血清作用于對數(shù)生長期的人肝癌細胞Bel-7402細胞，發(fā)現(xiàn)其能夠抑制Bel-7402腫瘤細胞生長，細胞周期出現(xiàn)G0/G1期阻滯，并出現(xiàn)典型的凋亡峰。

4 用藥規(guī)律

因為辨證標準不統(tǒng)一，醫(yī)家在臨床實踐中將辨證與辨病相結(jié)合，用益氣活血法治療HCC的用藥也以經(jīng)驗方為主[8-9]，閆向勇等[28]用黨參、白術(shù)、茯苓、淮山藥、木香、白花蛇舌草、半枝蓮、虎杖、柴胡、梔子、郁金、茵陳蒿組方治療肝癌介入治療患者，發(fā)現(xiàn)能增強患者細胞免疫，提高生活治療。楊如意等[29]自擬益氣活血方（黃芪、茯苓、白術(shù)、人參、女貞子、雞內(nèi)金、藏紅花、莪術(shù)等）治療HCC，在穩(wěn)定腫瘤大小、并發(fā)靜脈癌栓及遠處轉(zhuǎn)移方面具有療效。以方測證，體現(xiàn)出“食氣入胃，散精于肝”（《素問·經(jīng)脈別論》）及“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”（《金匱要略》）的原則。司富春等[30]研究30年來339篇中醫(yī)診治HCC的文獻，對使用藥物頻次進行分析，發(fā)現(xiàn)補虛藥、活血化瘀藥以及清熱藥使用頻次占59.43%，其中補虛藥所占比例最高，達27.18%，白術(shù)占首位。潘敏求等[31]調(diào)查湖南省5家醫(yī)院治療HCC的主要補益藥居前4位分別為：白術(shù)、茯苓、黃芪、黨參，出現(xiàn)頻率較高的活血藥為郁金、丹參、赤芍。蔣梅等[32]通過文獻回顧，發(fā)現(xiàn)白術(shù)、黃芪、茯苓、黨參、茵陳蒿、柴胡、郁金、延胡索等均有較高的使用頻率。臨床隨癥加減上多以辨病為主，黃疽者加茵陳、梔子等；納差者，加焦三仙；腹脹者加枳殼、厚樸等；脅痛者加延胡索；惡心嘔吐者加旋復(fù)花、竹茹等[9，15]。

5 存在問題與展望

益氣活血法作為中醫(yī)藥治療HCC的一個常用大法，臨床和實驗研究均表明有確切效果，且可通過多途徑、多靶點發(fā)揮療效，安全性較好。存在問題：如由于中藥成分復(fù)雜，對其作用機理研究尚不夠深入，缺乏大樣本的臨床報道，可重復(fù)性差等。今后仍需運用現(xiàn)代科技的力量使中醫(yī)中藥的應(yīng)用更加客觀化、標準化，使中醫(yī)中藥在HCC治療方面發(fā)揮更大的作用。

［1］李川，呂文良.孫桂芝教授益氣活血解毒散結(jié)法治療肝癌學(xué)術(shù)思想［J］.長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2012，28（6）：1002-1003.

［2］展文國.裴正學(xué)教授治療肝癌的臨床經(jīng)驗［J］.甘肅醫(yī)藥，2011，30（8）：491-492.

［3］武嫣斐，王素萍，孫健民，等.原發(fā)性肝癌中醫(yī)證型臨床分布及證型標準［J］.山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2007，8（2）：21-23.

［4］耿堅，姚明榮，詹松華，等.中藥辨證介入治療原發(fā)性肝癌近期療效觀察［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合影像學(xué)雜志，2010，8（2）：97-99.

［5］邢玉慶.肝癌患者中醫(yī)辨證與血清蛋白電泳的相關(guān)性研究［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2005，32（5）：394-395.

［6］李永健，方肇勤，邸若虹，等.2492例肝癌辨證分型臨床報道的統(tǒng)計分析［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2001，7（6）：69-71.

［7］吳孟超，鄭偉達.原發(fā)性肝癌中西醫(yī)結(jié)合治療學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：112-113.

［8］孫桂芝，李東濤，李杰.益氣活血軟堅解毒法治療中晚期原發(fā)性肝癌臨床療效觀察［J］.中醫(yī)雜志，2005，46（8）：598-599，607.

［9］吳東，李之清.健脾活血抑癌方治療晚期原發(fā)性肝癌30例療效觀察［J］.中西醫(yī)結(jié)合研究，2010，2（6）：305-306.

［10］侯智通，馬曉霞，儀孝臣.益氣活血湯劑配合介入治療早期原發(fā)性肝癌影像學(xué)療效分析［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2011，17（17）：303-304.

［11］Masato Sakon，Morito Monden，Mitsukazu Gotoh，et al.Relationship between pathologic prognostic factors and abnormal levels of Des-γ-carboxy prothrombin and α-fetoprotein in hepatocellular carcinoma［J］.Am J Surg，1992（3）：251-256.

［12］李東濤，孫桂芝.益氣活血軟堅解毒法對肝癌患者免疫因子的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2005,13（4）：226-228，232.

［13］金琦，秦瑩，周榮耀.中藥內(nèi)服結(jié)合外敷治療脾虛血瘀型肝癌腹水療效觀察［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2012，46（9）：38-40.

［14］林麗珠.中醫(yī)藥在原發(fā)性肝癌綜合治療中對生存質(zhì)量的維護作用［J］.中華腫瘤雜志，2003，25（2）：202-203.

［15］王鑫.健脾活血湯對晚期原發(fā)性肝癌患者生活質(zhì)量的影響［J］.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育，2010，8（1）：25-26.

［16］張惠鳴.益氣活血方對晚期肝癌患者生存質(zhì)量的影響［J］.浙江中醫(yī)雜志，2009，44（3）：207.

［17］陳洪國，杜曉軍.內(nèi)外合治中晚期肝癌30例［J］.山西中醫(yī)，2005，21（5）：15-16.

［18］程志生，陳宇基.天仙止痛方外敷治療肝癌疼痛42例［J］.實用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2009，23（9）：51-52.

［19］唐萬和，孫易娜，蔡易，等.央芪膏外敷配合高頻熱療治療原發(fā)性肝癌的臨床研究［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2011，38（6）：1132-1134.

［20］王海強，謝晶日，劉朝霞，等.益氣活血化瘀法對肝癌前病變大鼠TGF-β1影響的實驗研究［J］.中醫(yī)藥學(xué)報，2013，41（1）：18-19.

［21］Pinkoski MJ，Brunner T，Green DR，et al.Fas and Fas ligand in gut and liver［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver physiol，2000，278（3）：G354-366.

［22］謝晶日，趙剛，梁國英，等.益氣活血化瘀法對大鼠促肝癌過程中Fas/FasL影響的研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2008，18（6）：350-351.

［23］李東濤，孫桂芝，吳志奎，等.益氣活血軟堅解毒方對荷H22615小鼠肝癌細胞凋亡相關(guān)基因Fas、FasL、Bcl-2、Bax、P53、NF-KB表達的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2010，20（6）：346-362.

［24］Wang Juyong，Xu Zhengye，Zhang Ming.Downregulation of survivin expression and elevation of caspase-3 activity involved in pitavastatin-induced HepG2 cell apoptosis［J］. Oncology reports，2007，18（2）：383-387.

［25］謝晶日，梁國英，李明，等.益氣活血化瘀法對大鼠肝癌過程中Caspase-3及組織學(xué)影響的研究［J］.中醫(yī)藥信息，2009，26（1）：68-69.

［26］謝晶日，王海強，劉朝霞，等.益氣活血化瘀法對肝癌前病變大鼠Smad4影響的實驗研究［J］.中醫(yī)藥學(xué)報，2013，41（2）：20-21.

［27］李東濤，孫桂芝，裴迎霞，等.益氣活血軟堅解毒方含藥血清誘導(dǎo)人肝癌細胞系BeI-7402細胞凋亡過程中部分凋亡調(diào)控基因變化［J］.世界華人消化雜志，2006，14（36）：3443-3449.

［28］閆向勇，燕忠生，孟慶常，等.活血化瘀健脾法對肝癌患者介入治療后免疫功能及生活質(zhì)量影響的研究［J］.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，7（5）：410-412.

［29］楊如意，張紅武.益氣活血方治療晚期肝癌患者64例［J］.陜西中醫(yī)，2010，31（1）：7-8.

［30］司富春，岳靜宇，劉紫陽.近30年臨床原發(fā)性肝癌中醫(yī)證型和用藥規(guī)律分析［J］.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，6（1）：8-9.

［31］潘敏求，潘博，蔣益蘭，等.肝癌中醫(yī)癥狀、體征、病位、用藥情況流行病學(xué)調(diào)查分析［J］.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006， 1（2）：67-71.

［32］蔣梅，陳露，周岱翰.中藥改善原發(fā)性肝癌并肝功能損害的藥味頻率分析［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，9（27）：107-109.

修回日期：2014-03-10

2013-12-16