林華

降鈣素在骨質(zhì)疏松骨折治療中的應(yīng)用

林華

降鈣素作為抗骨吸收藥物在骨質(zhì)疏松臨床治療中已 有廣泛應(yīng)用，大多數(shù)研究認(rèn)為降鈣素臨床療效主要表現(xiàn)在抑制破骨細(xì)胞，緩解疼痛，骨質(zhì)量 ( 骨結(jié)構(gòu)、骨力學(xué)性能 ) 改善比骨密度上升明顯，且能有效地降低骨質(zhì)疏松椎體骨折的發(fā)生率[1]。著名的 PROOF 研究和降鈣素改善骨質(zhì)量的研究 ( qualitative effects of salmon calcitonin therapy，QUEST ) 證明，降鈣素能有效降低絕經(jīng)后婦女椎體壓縮性骨折風(fēng)險，在骨質(zhì)量改善的同時伴或不伴有骨密度的增加[2]。

一、降鈣素緩解骨質(zhì)疏松骨折的急性疼痛

降鈣素的臨床鎮(zhèn)痛作用眾所周知，降鈣素可以直接對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生效應(yīng)。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)降鈣素可降低腦細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平而顯著提高痛閾[3]。降鈣素的抗疼痛作用部分可能是由中樞膽堿介導(dǎo)的。同時降鈣素還可作用于阿片系統(tǒng)，與血漿 β2內(nèi)啡肽濃度明顯增高有關(guān)，β2內(nèi)啡肽為一內(nèi)源性阿片肽，和嗎啡受體特異性結(jié)合，具有止痛作用。另一個領(lǐng)先的假說將降鈣素止痛作用與內(nèi)啡肽系統(tǒng)相聯(lián)系，尤其是 β 內(nèi)啡肽。降鈣素的鎮(zhèn)痛作用可能與抑制疼痛介質(zhì)前列腺素的合成也有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素通過抑制環(huán)氧化酶活性減少前列腺素和血栓素的合成，而前列腺素可增強(qiáng)致痛物質(zhì)的敏感性，加劇疼痛。鑒于降鈣素可抑制血栓素的生成，以及動物局部注射可增加痛閾的報道，也有人提出了降鈣素具有外周止痛作用[4]。

多數(shù)探討降鈣素止痛作用的研究是針對骨質(zhì)疏松急性脊椎骨折的患者進(jìn)行的[5]，Lyritis 等觀察了鮭魚降鈣素注射劑對新發(fā)骨質(zhì)疏松性椎體骨折的止痛療效[6]，在這項雙盲對照研究中，56 例新發(fā)椎體骨折的絕經(jīng)后女性患者( 3 天之內(nèi) ) 住院 14 天，每日給予肌肉注射 100 IU 鮭魚降鈣素或安慰劑治療，同一觀察員用 10 分標(biāo)度評估疼痛分?jǐn)?shù)，同時記錄鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛的用量。結(jié)果顯示鮭魚降鈣素組與安慰劑組的疼痛強(qiáng)度顯著不同，鮭魚降鈣素的臨床益處從治療的第 2 天就有明顯體現(xiàn)，2 周后鮭魚降鈣素組患者可以坐起、站立并可逐漸開始行走。這些結(jié)果表明鮭魚降鈣素對治療椎體粉碎性骨折后的背痛有良好效果。Lyritis 等證明了鮭魚降鈣素鼻噴劑對新發(fā)非創(chuàng)傷性椎體骨折所引發(fā)劇痛的止痛效果，該項前瞻性、雙盲、安慰劑對照臨床研究共入選了 32 例男性患者和 68 例絕經(jīng)后婦女。給予患者每天 200 IU 鼻噴鮭魚降鈣素治療 28 天。與安慰劑相比，鮭魚降鈣素具有顯著的止痛效果，患者可以較早活動并逐漸恢復(fù)運動能力，如坐、站立和行走；而安慰劑組的多數(shù)患者在整個觀察期內(nèi)一直臥床。在 4 周在院期間，即使給予安慰組更多的撲熱息痛，也不能使患者恢復(fù)行動能力[7]。Lyritis 在另一項研究又觀察了鮭魚降鈣素鼻噴劑對新發(fā)骨質(zhì)疏松性椎體骨折患者急性疼痛的止痛作用[8]，在這項前瞻性、雙盲、隨機(jī)安慰劑對照臨床研究中，40 例患者被隨機(jī)分成 2 組，分別接受鮭魚降鈣素鼻噴劑 ( 200 IU / 天 ) 和安慰劑治療，共持續(xù) 28 天。所有患者每日同時接受對乙酰氨基酚治療 ( 500 mg )，通過視覺模擬法 ( VAS ) 和直接給骨折處施加壓力的疼痛測量裝置進(jìn)行疼痛評估。研究結(jié)果顯示所有經(jīng)鮭魚降鈣素治療的患者疼痛均顯著降低，患者能夠提早活動并追究恢復(fù)運動功能。而安慰劑組的患者在整個治療期間均需臥床休息。在對 246 例伴有嚴(yán)重椎體骨折性疼痛患者所做的薈萃分析表明，與安慰劑治療組相比，患者在接受鮭魚降鈣素治療后1 周，疼痛 VAS 評分顯著降低，而且鮭魚降鈣素對嚴(yán)重的椎體骨折性疼痛的止痛效果在 4 周的治療期內(nèi)都得以維持，這意味著患者可以盡早的活動，從而減少肌肉萎縮以及創(chuàng)傷后形成的廢用性骨質(zhì)疏松和靜脈血栓等并發(fā)癥[9]。

二、降鈣素抑制術(shù)后制動所致的急性骨丟失

制動是引起廢用和局部骨質(zhì)疏松的主要原因。在眾多引起廢用性骨質(zhì)疏松的原因中，零負(fù)載所造成的力學(xué)應(yīng)變變化最為主要。骨折后常給予制動并持續(xù)一個時期，骨丟失快而廣泛，一般經(jīng)過重新負(fù)載多能逐漸恢復(fù)；如果尚不恢復(fù)，降鈣素的應(yīng)用后其多能部分逆轉(zhuǎn)。骨折后局部骨質(zhì)疏松是在骨折部位及鄰近關(guān)節(jié)周圍一種特異性制動性骨質(zhì)疏松形式，骨質(zhì)疏松不僅由廢用造成，也與血管運動紊亂有關(guān)。經(jīng)長期石膏制動引起的局部骨質(zhì)疏松特別好發(fā)于干骺端、腕骨及跗骨。應(yīng)用鋼板或螺釘內(nèi)固定而未用石膏制動后，骨質(zhì)疏松多發(fā)生在鋼板下，系由于應(yīng)力遮擋或局部骨膜及骨內(nèi)膜血供損害所致。降鈣素能部分抑制鋼板下骨質(zhì)疏松，改善實驗性截骨力學(xué)性能，還能改善非損傷側(cè)力學(xué)參數(shù)，支持降鈣素對骨微結(jié)構(gòu)的作用[10]。

降鈣素可防止術(shù)后骨丟失，特別是髖部骨折術(shù)后。實驗室檢查顯示 Hyp / Cr 和 Ca / Cr 降低。老年人骨折后給予降鈣素治療有重要意義，不僅促進(jìn)骨折愈合，防止廢用和局部骨質(zhì)疏松，而且由于止痛效果，可提前活動。對新近發(fā)生的髖部骨折，如給予鮭魚降鈣素 200 IU / 天，持續(xù) 3 個月，停藥后仍可保持療效，且可防止健側(cè)髖部骨質(zhì)疏松。Tsakalakos 等觀察了鮭魚降鈣素對髖部骨折內(nèi)固定術(shù)后的老年患者骨代謝的影響。結(jié)果表明 2 周后，骨吸收相關(guān)的尿鈣、羥脯氨酸在未應(yīng)用鮭魚降鈣素組顯著增加，這意味著圍手術(shù)期制動狀態(tài)和手術(shù)本身可引起骨吸收標(biāo)志物的顯著變化，骨量顯著丟失；而接受鮭魚降鈣素治療的組中，骨吸收標(biāo)志物則顯著降低，由此可見鮭魚降鈣素能夠成功的逆轉(zhuǎn)制動狀態(tài)和手術(shù)本身引起的異常骨轉(zhuǎn)換，有效預(yù)防骨量丟失[11]。Karachalios 等[12]觀察了鼻噴鮭魚降鈣素預(yù)防股骨大轉(zhuǎn)子骨折術(shù)后急性骨丟失以及降低再發(fā)骨折發(fā)生率的療效。結(jié)果表明，鮭魚降鈣素治療組骨折后第 15 天，骨形成標(biāo)記物堿性磷酸酶及骨鈣素開始升高，手術(shù)后第 90 天時，堿性磷酸酶顯著增高。這些患者在骨折后第 15、45、90 天時，骨吸收標(biāo)記物 CrossLaps 顯著降低，尿羥脯氨酸在手術(shù)后第 15 天和 45 天時也顯著降低。鮭魚降鈣素治療組在手術(shù)后 3 個月和 1 年時，除了轉(zhuǎn)子區(qū)域，股骨頸和 Ward 三角區(qū)骨密度都有顯著增加，這些結(jié)果提示鮭魚降鈣素可以有效的降低髖部骨折導(dǎo)致的骨量丟失[12]。

三、有益于骨質(zhì)疏松性骨折的愈合

骨質(zhì)疏松性骨折愈合過程中，軟骨內(nèi)成骨延緩，骨吸收大于骨形成，骨痂內(nèi)膠原纖維疏松、排列紊亂，與主應(yīng)力方向不一致，從而導(dǎo)致骨痂內(nèi)膠原纖維愈合質(zhì)量降低、骨折再發(fā)率增高。而且由于骨質(zhì)疏松癥的存在，使得骨質(zhì)疏松性骨折的愈合時間顯著延緩。動物實驗證明鮭魚降鈣素對骨折愈合具有積極的影響，主要表現(xiàn)為鮭魚降鈣素在骨折愈合的早期促使軟骨前體細(xì)胞向軟骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，加快骨小梁的形成和成熟，使軟骨骨痂向骨性骨痂轉(zhuǎn)化增快，骨折愈合時間縮短，同時提高骨的生物力學(xué)特性和抗骨折能力，證明鮭魚降鈣素對骨微結(jié)構(gòu)的有益作用[13]。Huusko等[14]觀察了 99 例急性髖部骨折患者螺內(nèi)釘或髓內(nèi)釘固定術(shù)后使用鮭魚降鈣素能否促進(jìn)骨折愈合。99 例急性髖部骨折患者，在接受螺內(nèi)釘或髓內(nèi)釘固定術(shù)后應(yīng)用 200 IU 鮭魚降鈣素鼻噴劑治療。術(shù)后 3 個月 X 線檢查顯示，鮭魚降鈣素組骨折愈合為 84%，明顯高于對照組 ( 63% )，并差異有統(tǒng)計學(xué)意義 P＝0.029，提示鮭魚降鈣素有益于患者骨折愈合。同樣在這個研究中，對大轉(zhuǎn)子骨折亞組的分析得出相似的結(jié)果：治療 3 個月后，鮭魚降鈣素組大轉(zhuǎn)子骨折愈合率顯著高于對照組，其愈合率為 87%，對照組為64%。Melanotte 等[15]較早的報道了鮭魚降鈣素對骨折愈合的有益作用，在該項研究中，34 例老年婦女近端股骨骨折患者在接受內(nèi)固定手術(shù)后被分成 2 組：A 組給予鮭魚降鈣素 ( 50 IU / 天 ) 治療 45 天，同時輔以鈣劑和維生素D；B 組不給予鮭魚降鈣素，其余治療同 A 組，比較兩組骨折愈合時間。試驗結(jié)束時，與對照組相比，鮭魚降鈣素治療組的患者骨折愈合時間顯著縮短。丁衛(wèi)華等[16]研究結(jié)論：降鈣素治療老年人骨質(zhì)疏松合并 Colles 氏骨折，能促進(jìn)骨痂提早形成，增加骨痂生成的數(shù)量，改善骨結(jié)構(gòu)，提高骨的生物力學(xué)特性和抗骨折能力，增加骨折穩(wěn)定性，減少外固定時間。

四、骨質(zhì)疏松骨折關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)用

Peichl 等的開放性研究中，研究者對老年髖部骨折患者行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后給予 200 IU 鮭魚降鈣素鼻噴劑同時輔以 1000 mg / 天鈣劑和 880 IU / 天維生素 D，而對照組不予鮭魚降鈣素治療，12 個月后，鮭魚降鈣素組可以顯著抑制異位骨化的形成 ( 6 例 / 37 )，而對照組則有 52% ( 20 例 / 38 ) 的患者出現(xiàn)異位骨化。在 12 個月的隨訪期內(nèi)，患者各項功能有所提高，康復(fù)后摔倒的風(fēng)險降低。試驗結(jié)果提示鮭魚降鈣素通過顯著降低再發(fā)骨折以及假體周圍異位鈣化風(fēng)險，從而有益于髖部骨折 THA 術(shù)后患者的預(yù)后[17]。Günal 等[18]對 60 例 60 歲以上行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者進(jìn)行了研究，30 例術(shù)后接受吲哚美辛 ( 前 3 天使用 100 mg 栓劑每日 1 次，后改用 50 mg 口服劑量，每日 2 次至術(shù)后 14 天 )，30 例術(shù)后接受鮭魚降鈣素 ( 前 2 天3 IU / KG 每日 2 次皮下注射，后改用每日 200 IU 至術(shù)后12 天 )。術(shù)后 2 年結(jié)果顯示，與吲哚美辛相比，鮭魚降鈣素顯著降低患者假體周圍異位骨化的發(fā)生率[18]。

五、降鈣素的治療實施與聯(lián)合用藥

臨床骨質(zhì)疏松治療應(yīng)根據(jù)患者的病情，要求和其實際經(jīng)濟(jì)承受能力考慮，方案設(shè)計時首先必須明確治療目的，不同的目的，選擇藥物，應(yīng)用時間，治療方法不盡相同。原發(fā)性骨質(zhì)疏松骨折降鈣素治療的研究源于不同物種降鈣素的注射劑，劑量從 20～100 IU 每天不等。少數(shù)研究使用很小的劑量，現(xiàn)已放棄。初始階段，雖然 100 IU 每天的劑量被廣泛應(yīng)用，但長期每天注射很難接受，并且低劑量也有效，這導(dǎo)致在研究和臨床實踐中逐漸降低每日劑量。可以安全地說，100 IU 的注射劑隔日 1 次可用于治療骨質(zhì)疏松骨折疼痛。對于有嚴(yán)重不良反應(yīng)的病例，可用較低的劑量 ( 50 IU，用于隔日 )。低劑量對骨轉(zhuǎn)換率較高的患者有效。根據(jù)患者臨床反應(yīng)和耐受性分析，高劑量可用于高骨轉(zhuǎn)換率和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的患者[3]。

降鈣素噴鼻劑已在臨床試驗中使用了不同的劑量和方案。噴鼻制劑至少每天 200 IU 才能保證絕經(jīng)后和增齡性骨質(zhì)疏松脊椎骨基質(zhì)的效應(yīng)。這一劑量已得到美國 FDA 批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松癥的治療。治療骨質(zhì)疏松使用鮭魚降鈣素常規(guī)劑量的注射劑或鼻噴劑都有止痛效果。認(rèn)為鼻噴劑比注射劑的止痛作用更有效的觀點還有待闡明。

到目前還沒有文獻(xiàn)報道任何藥物與鮭魚降鈣素與相互作用，即使是 NSAIDs 也能與鮭魚降鈣素聯(lián)合應(yīng)用。降鈣素作為抗骨吸收類藥物治療骨質(zhì)疏松，在臨床應(yīng)用時可有目的的與不同種類的骨質(zhì)疏松治療藥物聯(lián)合應(yīng)用，可與鈣劑、維生素 D 及促成骨類藥物聯(lián)合應(yīng)用，尤其是鈣劑和維生素 D 在與降鈣素聯(lián)合應(yīng)用時，可加速病情的緩解，提高療效。但必須指出的常見誤區(qū)是，目前有些醫(yī)師為盡快控制重癥骨質(zhì)疏松患者的病情，盲目的將幾種抗骨吸收類藥物同時使用，增加了用藥成本和體內(nèi)的代謝負(fù)擔(dān)，卻無法達(dá)到真正治療骨質(zhì)疏松，緩解病情的目的。目前認(rèn)為，臨床骨質(zhì)疏松治療不主張幾種抗骨吸收類藥物的同時應(yīng)用[19]。

六、降鈣素的不良反應(yīng)

降鈣素作為一種 32 個肽鏈的氨基酸生物制劑，變態(tài)反應(yīng)及周圍血管擴(kuò)張現(xiàn)象是其臨床應(yīng)用時常見的不良反應(yīng)。多數(shù)血管擴(kuò)張癥狀，包括潮紅和頭痛，可能和降鈣素與降鈣素基因相關(guān)肽受體的反應(yīng)有關(guān)。降鈣素在老年人應(yīng)用、胃腸道、腎臟、藥物相互作用等方面的安全性較好。對于腎功能不全、多藥聯(lián)合治療以及不能耐受雙膦酸鹽的患者也可以應(yīng)用鮭魚降鈣素鼻噴劑治療[20]。

降鈣素的不良反應(yīng)通常出現(xiàn)在治療的早期，不良反應(yīng)癥狀在治療過程中可逐漸減輕并消失。最近用藥后事件報告，長期使用降鈣素有某些腫瘤發(fā)生的潛在風(fēng)險，美國 FDA 和歐盟建議，降鈣素的臨床使用不易超過 3 個月[21]。降鈣素各方面的臨床作用在不斷被發(fā)現(xiàn)，其作用機(jī)制仍待進(jìn)一步研究[22]。

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( 本文編輯：馬超 )

Application of calcitonin in the treatment of osteoporotic fractures

LIN Hua. Bone Disease Center, the Affliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing, Jiangsu, 210008, PRC

Calcitonin provides an obvious analgesic effect in a series of painful conditions. It is recommended to use calcitonin in the treatment of pain caused by osteoporotic fractures in several studies. Calcitonin could not only effectively reduce bone turnover in the patients with osteoporotic fractures, but also prevent acute bone loss, and may prevent the occurrence of osteoporotic refractures. In the clinical application of calcitonin, the minimum effective dose should be taken in the shortest possible time.

Osteoporotic fractures; Calcitonin; Drug therapy

10.3969/j.issn.2095-252X.2014.04.018

R681

江蘇省社會發(fā)展基金 ( BE2011605 )

210008 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院骨病中心

2013-08-27 )