朱 毅

特發(fā)性肺間質纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種后果嚴重但病因不明的疾病。目前已知有大量的細胞因子、細胞信號通路參與其發(fā)病機制。但是，由于細胞因子網絡之間錯綜復雜的相互作用，使得IPF發(fā)病機制顯得極其繁雜[1]。而伴隨新的細胞因子和信號通路的不斷被發(fā)現，又將對這一問題的認識更趨紛繁無序。然而，相對無數的細胞因子和炎癥反應通路來說，肺部的細胞成分是有限的，異常的始動環(huán)節(jié)很可能發(fā)生在其中的一種或兩種細胞之中。因此，著眼于IPF中關鍵細胞成分，了解其發(fā)病機制，不失為學習和研究IPF機制的新角度。

一、上皮細胞

1. 上皮細胞的凋亡： 形態(tài)學研究發(fā)現，在IPF的發(fā)病過程中，上皮細胞逐漸減少。該現象是因為在IPF患者中，Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細胞都發(fā)生著不同程度的損傷[2]。電鏡下可見Ⅱ型肺泡上皮細胞存在凋亡改變。甚至在多數看似“正?！钡姆闻萆掀ぜ毎?，其Ⅱ型上皮也已經發(fā)生著活躍的程序性細胞死亡現象[3]。對IPF患者上皮細胞凋亡現象的解釋包括Fas信號通路活躍、氧化應激過度、主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex, MHC)[2]多態(tài)性和端粒酶陰性表達等。例如在IPF患者的肺泡上皮細胞中，發(fā)現Fas信號通路活躍的現象。帶有死亡區(qū)域的Fas相關蛋白(FADD)與表達增高的Fas相互作用，激活caspase 8，導致凋亡[4]。在Fas介導的凋亡過程中，轉化生長因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)扮演著促進者的角色[5]。又例如還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶(NOX4)在IPF患者的肺泡Ⅱ型上皮細胞中存在高表達。NOX4基因敲除的小鼠，其肺上皮細胞在TGF-β作用后，不產生反應氧(reactive oxygen species, ROS)，不發(fā)生凋亡。因此氧化應激在IPF的上皮細胞凋亡中也可能具有重要意義[6]。MHC多態(tài)性可能通過凋亡機制決定著IPF的易感性[7]。IPF患者未受影響的肺組織與正常肺組織相比，盡管IPF患者擁有相同數量的肺泡Ⅱ型上皮細胞，但這些細胞大多為端粒酶陰性，因而凋亡率增高[8]。

2.上皮細胞向間質成纖維細胞轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT): 形態(tài)學研究發(fā)現，在IPF的發(fā)病過程中，上皮細胞數量逐漸減少而間質中成纖維細胞數量逐漸增多。有趣的是，上皮凋亡最顯著的部位附近，成纖維細胞的增生也最為顯著[9]。這兩種空間分布上密切相關的現象，提示部分成纖維細胞可能來自于轉化的上皮細胞。即在部分Ⅱ型肺泡上皮細胞活躍凋亡的同時，另一些Ⅱ型肺泡上皮細胞也發(fā)生著增殖，增殖的上皮細胞發(fā)生表型轉化并向間質轉移，成為間質成纖維細胞的重要來源，即EMT[10]。如果將IPF的病變分為三個區(qū)域：鄰近纖維化的區(qū)域、具有明顯正常肺泡結構的區(qū)域和中間形態(tài)區(qū)域，并且用TF抗體著色Ⅱ型肺泡上皮細胞的游離面，進行肺泡上皮細胞計數，就可發(fā)現離纖維化區(qū)域越近，Ⅱ型肺泡上皮的數量越多[11]，而且這些增生的Ⅱ型肺泡上皮細胞在表型上已經逐漸向成纖維細胞轉化。例如從IPF患者分離到的肺泡Ⅱ型上皮細胞表達更高水平的Ⅰ型膠原，α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)和類肌鈣蛋白(calponin)[12]。雙重免疫組織化學顯示，IPF患者的這些上皮細胞同時具有上皮和間質的標記[13]。正因為越鄰近纖維化區(qū)域，就有越多的Ⅱ型肺泡上皮細胞轉化為間質細胞，所以間質纖維化并非源于成纖維細胞的異常，而是可以追溯到Ⅱ型肺泡上皮細胞具有異質性的凋亡-增殖行為。EMT發(fā)生的促進因素有很多，如TGF-β1，自由基等[14]。但TGF-β1的作用無疑是最受到重視的。體外研究表明，TGF-β1作用于上皮細胞可發(fā)生表型轉化，類似成纖維細胞[15]。而拮抗TGF-β1以阻止EMT的研究也正在進行。

3. 上皮細胞與TGF-β及纖維化相關細胞因子: TGF-β在IPF的纖維化機制中具有中心地位，同時在上皮細胞凋亡和EMT過程中也具有關鍵作用。有研究者比較了IPF患者與對照患者的細胞因子表達譜，發(fā)現在研究的17種細胞因子中，IPF患者僅有TGF-β和IL-10是顯著高于對照組，說明TGF-β1和IL-10在IPF的發(fā)病機制中可能是不可或缺的。如果TGF-β的效應缺失，例如特異性地在上皮細胞中敲除TGF-β Ⅱ型受體，可保護小鼠不受博萊霉素誘導的纖維化影響[16]。目前發(fā)現，IPF患者中增生的肺泡上皮細胞是TGF-β的主要來源[17]，尤其是蜂窩處的被覆上皮細胞，更是具有活性的TGF-β1的主要來源，因此凸顯出上皮細胞對于TGF-β1生成的重要作用。IPF患者的Ⅱ型肺泡上皮細胞還表達結締組織生長因子(connective tissue growth factor, CTGF)，一種轉錄受到TGF-β的調控的生長因子和趨化因子[18]；趨化因子(C-X-C基序)配體-12 (chemokine (C-X-C motif) ligand 12, CXCL12)，在肺泡上皮內也有高表達。CXCL12可以趨化纖維細胞(fibrotic cell)至肺內，使之轉變?yōu)槌衫w維細胞或肌成纖維細胞[19]。

4. 上皮細胞的內質網應激: 內質網應激(endoplasmic reticulum stress, ER stress)不是IPF的始動因素。它是一個在已知和未知的始動因素之后發(fā)生的重要現象，這個現象也許可以解釋復雜的細胞生物學行為和處于下游的細胞因子級聯反應。

內質網應激普遍存在于人類疾病中。干擾內質網功能的因素(如低氧、營養(yǎng)缺乏、病毒感染)可使內質網中非折疊蛋白質堆積，導致內質網應激。強烈的內質網應激可導致細胞(包括上皮細胞)凋亡[20]，同時ER應激減少了上皮細胞的標記，增加了肌成纖維細胞的標記，促進了EMT的形成。已證明在IPF患者的肺泡上皮細胞中，內質網應激和未折疊蛋白的激活(unfolded protein response，UPR)是常見的現象。雖然IPF中內質網應激的原因還不清楚，但皰疹病毒感染、吸入顆粒、吸煙都是可能的因素。內質網應激似乎較上述細胞凋亡、EMT等現象更接近IPF發(fā)病機制的上游環(huán)節(jié)，但始動因素仍不清楚[21]。

5. 上皮細胞與病毒感染: 上皮細胞的凋亡、EMT、內質網應激、TGF-β的生成均為上皮細胞的重要現象，但IPF的始動因素仍是一個謎。博萊霉素導致的肺纖維化，或者單一細胞因子在肺纖維化中的作用，顯然并非人類IPF的發(fā)病機制。目前僅有病毒感染能模擬從病因到表現的完整IPF發(fā)病過程。

動物實驗表明，皰疹病毒感染可誘導或加重肺纖維化[22]。病毒性上皮損傷不僅可導致凋亡，還可導致EMT。比如慢性皰疹病毒MHV68感染鼠類肺上皮細胞可誘導轉化生長因子TWIST表達，并在上皮細胞表達間質細胞的標記。抑制TWIST可保持上皮表型。有趣的是IPF患者的肺泡上皮細胞TWIST亦呈強陽性表達，這些TWIST陽性細胞還具有EMT特征，如E-鈣黏附素(E-cadherin)減少，間質標記物如N-黏附素(N-cadherin)上調。更重要的是，若IPF肺組織存在高水平的TWIST蛋白表達，則與EBV和皰疹病毒的檢出具有相關性[23]。進一步研究發(fā)現，EBV表達的潛伏膜蛋白-1(latent membrane protein-1, LMP-1)可使上皮細胞表達很多的基質細胞標記物，同時上皮標記減少。IPF患者只要有LMP-1染色陽性(肺上皮)，進展就較陰性者快[24]。這種進展的機制可能與EBV誘導TGF-β1的表達有關[25]?？共《局委熡型麖倪@些環(huán)節(jié)抑制疾病的進展。

二、 成纖維細胞

1. 成纖維細胞的來源: 肌成纖維細胞的來源很多，包括固有的間質細胞、上皮細胞、內皮細胞、循環(huán)中的纖維細胞(fibrocyte)。IPF中，除上皮細胞發(fā)生EMT以外，纖維細胞是肺部成纖維細胞的潛在來源之一。纖維細胞是成纖維細胞在血循環(huán)中的前體細胞。用免疫熒光和激光共聚焦的方法，發(fā)現IPF患者肺組織中存在纖維細胞而正常肺組織中未發(fā)現纖維細胞，纖維細胞與IPF成纖維細胞灶的數量之間呈正相關關系[19]。

2. IPF成纖維細胞具有抗凋亡特性: IPF肺內的成纖維細胞具有抗凋亡的特性。機制包括內皮素-1(edothelin-1, ET-1)表達增加、TGF-β1、Fas表達下降、Rho/ROCK激酶通路的活化和細胞機械敏感性信號通路等。

人類IPF患者的肺組織ET-1的表達增加。ET-1可誘導成纖維細胞的增值、分化、收縮和膠原合成[26]。ET-1和TGF-β1一樣，可通過活化AKT獨立地誘導成纖維細胞對凋亡的抵抗。IPF患者的成纖維細胞其Fas表達下調，不利于凋亡的發(fā)生。而且與正常對照的成纖維細胞相比，IPF患者的成纖維細胞對FasL誘導的凋亡具有抗性。該能力是獲得性的，它至少受到兩種蛋白激酶的調節(jié)，一為fak，二為pkb。因此導入Fas是治療IPF的思路之一，同樣針對蛋白激酶fak和pkb的治療，也可能在肺纖維化治療方面具有價值[27-28]。肌成纖維細胞中存在Rho/Rho kinase(Rho/ROCK)激酶通路的活化。使用ROCK抑制劑阻斷該通路可誘導成纖維細胞的凋亡，機制可能是下調Bcl-2，和活化內源性線粒體凋亡通路。在后炎癥時期使用法舒地爾或用基因手段敲除MKL1可保護實驗動物不發(fā)生肺纖維化。提示針對成纖維細胞機械敏感性(mechanosensitive)信號通路可觸發(fā)內源性凋亡，且有一定的治療價值[29]。

3. 成纖維細胞的活化和增殖: 目前對成纖維細胞活化和增殖的研究都發(fā)現其涉及的細胞因子或通路與TGF-β有關。具有代表性的是miR-21、Thy-1和AR。

在IPF患者中，肌成纖維細胞存在miR-21的上調。miR-21介導了成纖維細胞的活化，阻斷miR-21可使小鼠肺纖維化減輕[30]。IPF患者的成纖維細胞的Thy-1是陰性的，而正常人的成纖維細胞的Thy-1是陽性的。Thy-1陰性的成纖維細胞具有基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9，MMP-9)蛋白的高表達，體積更小，增生更旺盛，更易被TGF-β1誘導生成I型膠原[31]。MMP-9的表達可被Thy-1陽性表達所逆轉，也可被TGF-β1受體拮抗劑逆轉[32]。兩棲調節(jié)素(amphiregulin, AR)是表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor, EGFR)的配體，對成纖維細胞具有劑量依賴性的刺激作用。無論實驗動物還是IPF患者中都發(fā)現了AR表達失調和EGFR活化的現象。TGF-β1可明顯誘導AR在肺成纖維細胞中的表達。如果用iRNA或吉非替尼抑制AR，則可顯著抑制TGF-β1對成纖維細胞的刺激作用，也可抑制其它肺纖維化的相關現象。所以AR，或AR激活的EGFR信號通路，是IPF治療有希望的靶點[33]。

4. ANG-TGF-β1的內分泌循環(huán): 從IPF患者提取的肌成纖維細胞，組成型表達血管緊張素Ⅱ(angiotensin-Ⅱ, ANG-Ⅱ)的前體，即血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)。與正常人體成纖維細胞相比，IPF患者的成纖維細胞組成型表達更多的AGT和TGF-β1的mRNA，并釋放更多的AGT蛋白、ANGⅡ和活化的TGF-β1蛋白。用ANGⅡ的拮抗劑saralasin處理IPF患者的成纖維細胞，可減少TGF-β1的表達，說明AGT對TGF-β1有促生成作用；而TGF-β1也可增加AGT的mRNA的表達。抗TGF-β1的反義核苷酸或TGF-β1的抗體可明顯減少AGT的表達。此現象支持血管緊張素/TGF-β1存在內分泌循環(huán)，并可以解釋ACEI和ANG受體拮抗劑為什么可抑制實驗動物的肺纖維化[34]。

三、 其他細胞(內皮細胞、間皮細胞、巨噬細胞)

1. 內皮細胞: 所有IPF患者都存在微血管內皮損傷的形態(tài)學依據。包括內皮細胞壞死、腫脹，細胞間緊密連接縮短[2]。也存在反復的微血管損傷的依據，如基底膜膠原沉積和片層化。內皮細胞的損傷與體液機制有關。直接免疫熒光顯示有IgG、IgM和IgA沉積。血清學檢查顯示對多種內皮細胞抗原具有免疫反應[35]。內皮細胞損傷以后可產生致纖維化因子、促增殖因子和趨化因子，這些現象可能是纖維化的早期事件[9]。除了上述作用以外，毛細血管內皮細胞也可向基質細胞轉化[36]。

2. 間皮細胞: 由于IPF主要由胸膜下開始起病，如果用胸膜間皮細胞(pleural mesothelial cell, PMC)染色，可以發(fā)現PMC在IPF中普遍存在。但在COPD和CF中不存在。TGF-β1在動物實驗中可使PMC出現在支氣管肺泡灌洗液中，并表達肌成纖維細胞標記[37]，說明間皮細胞也是間質中成纖維細胞的來源之一。

3. 巨噬細胞: 肺泡巨噬細胞和間質巨噬細胞存在增生現象[2]。但在IPF患者的肺泡巨噬細胞內，普遍存在基因表達下調的現象。與此同時，血液中的單核細胞未發(fā)現有此種現象[38]，也就是說IPF患者肺泡巨噬細胞的功能存在缺陷。特異性地辨認和吞噬凋亡細胞是巨噬細胞的功能。胞葬作用也是調節(jié)炎癥和修復所必需的。在IPF患者的BALF中，未吞噬的凋亡細胞明顯增多[39]。

結 論

IPF曾被認為是一個慢性炎癥導致的疾病，但越來越多的證據支持異?；罨姆闻萆掀ぜ毎?alveolar epithelial cells,AECs)才是發(fā)病的主要原因。因為無論早期還是晚期IPF病例其炎癥的程度僅為輕、中度，而強有力的抗炎治療對其無效。IPF患者在經過單肺移植以后，盡管使用環(huán)孢素為主的免疫抑制方案，但原肺均仍出現了纖維化病變進展。說明免疫抑制劑對IPF是無效的[40]。動物實驗也證明了纖維化的產生不一定需要炎癥反應的伴隨[41]。

肺組織的多數細胞成分都成為了研究的內容。雖然IPF中細胞成分的結構和功能異常出現在多個環(huán)節(jié)，但上皮細胞和成纖維細胞無疑是關注的焦點。相比成纖維細胞，上皮細胞的重要性在于它不僅是間質中成纖維細胞和TGF-β1的重要來源，更是各種環(huán)境因素作用的起點。反之，成纖維細胞由于與外界環(huán)境相對隔離，且無逆向影響上皮的實驗室依據，因此更符合效應細胞而非始動細胞的地位。

就上皮細胞中發(fā)生的相關事件(EMT等)而言，多為對現象的闡述而非探究其根本原因。IPF中上皮活化的原因是一種至今不明的肺泡上皮細胞損傷，而這使上皮細胞獲得了一種不易受外界因素調控的、相對自主的生物學行為。在非腫瘤性的因素中，能以這種方式改變細胞的生物學行為的，無疑包括病毒，因為它能完整地提供從病因到病理表現在內的所有解釋。但是，尋找病毒在上皮細胞中存在的依據，還有相當的難度。不過，已經發(fā)現的凋亡和內質網應激等現象，已經朝著解釋上皮細胞的生物學行為方面，邁出了重要的一步。

雖然并不能否認單個細胞因子或通路的研究對于理解IPF的發(fā)病機制和開發(fā)治療藥物具有重大意義[42]，但是，著眼于關鍵細胞成分的、更具有針對性的研究，有可能縮短解開IPF發(fā)病機制之謎的時間。

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