彭印印 郭述良

十九世紀六十年代末，第一例造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)成功；如今HSCT已廣泛應用于臨床，為血液系統(tǒng)疾病、實體腫瘤、遺傳和代謝性疾病提供了一種重要的治療方式。然而，對于移植受者而言，30%～60%的受者會出現感染或非感染性肺部并發(fā)癥，其中61%因此死亡[1]。近年來研究發(fā)現，非感染性肺部并發(fā)癥比感染性肺部并發(fā)癥更多見[1]。導致非感染性肺部并發(fā)癥的危險因素有：早期的感染、移植前機體狀態(tài)、高劑量的全身放射(total body irradiation, TBI)、供受者人類白細胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)不相合、移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD)等。現就HSCT后非感染性肺部并發(fā)癥綜述如下。

一、特發(fā)性肺炎綜合征

美國胸科協(xié)會定義特發(fā)性肺炎綜合征(idiopathic pneumonia syndrome, IPS)是HSCT后排除感染、心功能失常、急性腎功能損害、醫(yī)源性液體負荷過重等導致的廣泛性的肺損傷[2]。病理特征為間質性肺炎與彌漫性肺泡損害并存。診斷標準包含以下[2]：①彌漫性肺泡損傷的表現，如胸部影像學檢查見多肺葉浸潤；肺炎的癥狀及體征；肺功能異常，包括肺泡與動脈間的氧分壓差增大及新出現或者加重的限制性通氣功能障礙；②排除下呼吸道感染；③排除心功能失常、急性腎功損害、醫(yī)源性液體負荷過重所致肺功能損害。

HSCT后的120d內 IPS的發(fā)生率是3 %～15%，導致60%～80%的患者迅速死亡[3]。IPS的病因及機理尚不完全清楚，可能與HSCT介導的直接毒性作用、腫瘤壞死因子、脂多糖的炎性作用、活化的T淋巴細胞作用、宿主的細胞免疫、隱匿的肺部感染等有關。IPS發(fā)病的中位時間是19 d (4～106 d)[2]。目前沒有特異性的治療手段，以對癥支持治療為主，如連續(xù)的靜脈血液濾過、輔助給氧、機械通氣、經驗性廣譜抗生素的應用、醫(yī)源性液體負荷的管理等。此外，還可行免疫抑制治療，如激素、細胞因子抑制劑(依那西普等)、防止上皮和/或內皮損傷的角質形成細胞生長因子等。但預后較差，大部分死于呼吸衰竭或并發(fā)的感染。

二、彌漫性肺泡出血

彌漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage, DAH)是HSCT后發(fā)生率不高但卻是較嚴重的并發(fā)癥。其中自體移植的發(fā)生率是1～5%，異體移植是3～7%，多見于移植后的早期，中位發(fā)病時間28 d(3～280 d)[4]，以進行性的氣短、咳嗽、低氧伴或不伴發(fā)熱為臨床特點。多發(fā)展為嚴重的呼吸衰竭，導致70%甚至更高的病死率[4]。診斷標準如下[5]：①胸部影像學示彌漫性的多肺葉浸潤；②排除感染；③≥3個不同支氣管亞段的支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)為逐漸加重的血性液體，或BALF中含鐵血黃素的巨噬細胞≥20%(但其特異性不高，也常見于低血小板及肺動脈高壓癥的患者[6])，或肺活檢至少30%的肺泡表面可見到血液成分存在。

DAH的病因及機制可能與細胞因子釋放和氣道炎性因子的表達有關。故細胞因子拮抗劑(如抗腫瘤壞死因子，白細胞介素-1)及抗炎因子可能對此有效。早期診斷和治療可以改善疾病的預后。激素是目前較為有效的手段。常用大劑量的激素沖擊3～4 d，后逐漸減量，其他治療方式還有應用環(huán)磷酰胺及氨基己酸、體外膜肺氧合、重組因子ⅦA 、血漿置換等[7-9]，但病死率依然高達60%～100%，死亡原因多為進行性的多器官功能衰竭。

三、閉塞性細支氣管炎綜合征

閉塞性細支氣管炎綜合征(bronchiolitis obliterans syndrome, BOS)，又稱為限制性細支氣管炎，是一種累及小氣道的炎性反應，臨床表現為氣流受限，組織病理學可見黏膜下的細支氣管纖維化，伴隨管腔狹窄和閉塞。BOS主要見于異體移植的患者，發(fā)生率2%～30%，發(fā)生于HSCT后的2.5月～10年，更常見于移植后的7～15月。BOS的癥狀沒有特異性，常慢性起病，可表現為漸進性呼吸困難、干咳和喘息等，發(fā)熱并不常見。BOS和慢性GVHD密切相關。其它相關因素包括：供受者年齡過大、性別不同、非白種人、HLA不相合、移植前FEV1/ FVC 下降、FEV1的基線下降、移植前間質性肺炎、含馬利蘭及強度過大的預處理、外周血干細胞移植、過早出現GVHD、使用甲氨蝶呤、血清IgG 水平偏低、移植后100 d內呼吸道病毒感染等[10-11]。其中，慢性GVHD、血清IgG 水平偏低是最主要因素[11]。

2005年美國國立衛(wèi)生研究院制定了BOS的診斷標準：①合并慢性GVHD；②肺功能檢測FEV1/FVC<0.7及FEV1<75%、RV>120%的預計值；③胸部高分辨率CT示呼氣相空氣潴留征、支氣管擴張、支氣管壁增厚、雙肺過度充氣；④排除可致阻塞性肺部疾病的其他原因，如感染、慢性阻塞性肺疾病等，同時還需排除GVHD 引起的肺部其他并發(fā)癥。氣流受限是早期的變化，但確診的金標準仍然是依靠病理學檢查。因病理學檢查需開胸或支氣管鏡引導下肺活檢，具有創(chuàng)傷性，目前主要通過肺功能及胸部CT來診斷。2次以上的肺功能異常且伴有相應的影像學表現，可基本確診。影像學特點包括呼氣相空氣潴留征、支氣管擴張、支氣管壁增厚、肺過度充氣、馬賽克征等，尤其是呼氣相空氣潴留征，與BOS密切相關。

目前，BOS的治療主要是積極控制慢性GVHD、抗細胞因子、防治感染及對癥支持等。糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑(包括環(huán)孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、沙利度胺、抗胸腺細胞球蛋白、丙種球蛋白、抗腫瘤壞死因子等)可使部分患者病情改善。阿奇霉素、沙丁胺醇聯(lián)合噻托溴銨和吸入型糖皮質激素的臨床試驗顯示，可延緩部分患者肺功能的惡化、改善肺功能。對于難治性的、危重的BOS患者[12-16]，可采用體外光分離血漿置換，以穩(wěn)定其不斷惡化的肺功能，但治療效果仍較差，針對HSCT后晚期BOS患者，肺移植應是一項有意義的治療[17]。文獻報道，其病死率14%～100%(平均61%)[3]，FEV1的急劇減少、較早(<6月)出現BOS、對一線治療的抵抗，都是預后較差的影響因素。

四、閉塞性支氣管炎伴機化性肺炎或隱源性機化性肺炎

閉塞性支氣管炎伴機化性肺炎(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, BOOP)是一個涉及細支氣管、肺泡小管、肺泡的功能失調的疾病。病變多限于肺小葉內，組織病理學特征為細支氣管腔內、肺泡管和肺泡內出現機化性滲出物，細支氣管內肉芽組織增生，肺泡周圍單核細胞浸潤。BOOP是一種增殖型的細支氣管炎，通常包括細支氣管壁的輕度炎性反應。與BOS不同，BOOP沒有明顯的支氣管壁纖維化或細支氣管變形。

BOOP的發(fā)生率低，發(fā)生于移植后的5～2800 d(中位時間108 d)[3]，主要癥狀有發(fā)熱、干咳、呼吸困難等。體檢時，啰音常見，但一般沒有喘息。實驗室檢查可見血清C反應蛋白聯(lián)合白細胞和中性粒細胞升高。肺一氧化碳彌散量普遍下降，與BOS相比，氣流受限通常缺乏。胸部CT可見斑片狀實變影、不透明的磨砂玻璃樣影及結節(jié)影。實變往往是遷移性的，但通常分布于胸膜下和/或支氣管血管周圍。糖皮質激素治療效果明顯，80%的患者對激素敏感，其影像學異常改變通常在用藥后1～3個月內恢復正常，但大多數的患者仍進展為呼吸衰竭，預后較差。

五、植入綜合征

植入綜合征(engraftment syndrome, ES)是HSCT后中性粒細胞恢復早期出現的非感染性的發(fā)熱、皮膚紅斑、皮疹、非心源性肺水腫、腹瀉、體重增加、多器官功能衰竭等。發(fā)生率7%～59%，可見于自體或異體HSCT后。ES的肺部表現稱為植入呼吸窘迫綜合征(peri-engraftment respiratory distress syndrome, PERDS)。

根據Spitzer[18]總結推薦的標準，在中性粒細胞連續(xù) 2 d≥0.5×109/L的96 h內，確診ES需符合3 個主要標準或2個主要標準加上至少1條次要標準。在異體移植中，還需排除急性GVHD的可能。主要標準包括：①發(fā)熱，體溫≥38.3 ℃而無確切的感染依據；②非藥物性因素所致的皮膚紅斑、皮疹，累積≥25%的全身體表面積；③以彌漫性肺部浸潤和低氧血癥為主要表現的非心源性的肺水腫。次要標準：①肝功能異常：總膽紅素≥342 μmol/L或谷草轉氨酶≥2倍正常值；②腎功能不全：血肌酐≥2倍正常值；③體重增加≥2.5%的基礎水平；④不能用其它原因解釋的一過性的顱腦病變。2003年，Maiolino等[19]介紹了一種新的診斷標準，即非感染性發(fā)熱加上下列中任意一項：皮疹、非感染性腹瀉、肺浸潤。

ES是HSCT后多種因素共同作用而引起的，其中，移植后高細胞因子血癥以及預處理過程中造成血管內皮細胞損傷，導致毛細血管滲漏是其主要的病理生理過程。粒細胞集落刺激因子可增加ES的發(fā)生率及嚴重程度，出現ES時應停用。發(fā)生PERDS時，糖皮質激素有很好的療效，當并發(fā)呼吸衰竭時，需作氣管插管、機械通氣等對癥處理。

六、肺靜脈閉塞性疾病

肺靜脈閉塞性疾病(pulmonary veno-occlusive disease, PVOD)是HSCT后少見的血管并發(fā)癥，通常發(fā)生于HSCT后的1月～1年。主要的病理學特點是肺小靜脈增生和纖維化，使得血管進行性閉塞，肺動脈和毛細血管壓力逐漸增加。臨床表現不具特異性，可表現為進行性的勞力性呼吸困難、疲乏，同時伴有肺動脈高壓、低氧血癥，體檢和影像學檢查結果與肺動脈高壓的程度一致。肺動脈高壓、胸部影像學示肺水腫的表現、肺毛細血管楔壓正常是POVD的三聯(lián)征。然而，很多患者無此三聯(lián)征。病理活檢是唯一的確診手段。由于肺靜脈阻力固定，擴張動脈可明顯增加毛細血管靜水壓，加重肺水腫，因此，應用血管擴張劑時，應十分謹慎。大劑量的激素治療效果較好，但預后仍然很差。

七、肺動脈高壓

肺動脈高壓指原發(fā)性的肺動脈壓持續(xù)進展或繼發(fā)于肺靜脈高壓、低氧、血栓形成等所致。肺動脈高壓可致肺血管阻力進行性的增加并導致右心衰竭和較早死亡[20]。組織病理學上，以血管增殖和重塑為特點，涉及包括內皮、血管平滑肌細胞和纖維母細胞在內的3級血管壁增殖和阻塞性的變化[21]。臨床表現無特異性，可有勞力性呼吸困難、疲乏，有的甚至無癥狀。主要通過經胸壁超聲心動圖、右心室導管直接測壓診斷。目前沒有統(tǒng)一的治療方案，利妥昔單抗和血漿置換已成功逆轉了發(fā)生HSCT后的部分微血管病患者，較早使用此類藥物可能對患者有益[22]。

八、肺血管內細胞溶解性栓子形成

肺血管內細胞溶解性栓子形成(pulmonary cytolytic thrombi, PCT)多發(fā)生于HSCT后8～343 d (中位時間72 d)，PCT幾乎只見于兒童自體移植后[3]。臨床表現為發(fā)熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難等。胸部CT顯示為外周或胸膜下多發(fā)性的小結節(jié)影和不同形狀的渾濁影。組織病理學顯示：細胞壞死的成分形成嗜堿性血栓物質阻塞肺血管，使得血管損害及出血性梗死，沒有血管炎、細菌、真菌、病毒感染征象。治療主要是應用糖皮質激素，并注意防治感染和給予必要的支持治療。

九、輸血、輸液相關性急性肺損傷

輸血、輸液相關性急性肺損傷(transfusion-related acute lung injury, TRALI)是在輸注血液及血液成分過程中發(fā)生的一種嚴重的并發(fā)癥。通常發(fā)生在輸注的4 h內，臨床特點有呼吸困難、低氧血癥、低血壓、發(fā)熱和雙側肺水腫，但目前HSCT中TRAIL報道較少。目前病因不明，可能是因為在注入抗白細胞抗體后，導致體內補體風暴的激活、肺內白細胞瘀滯和中性粒細胞介導的肺損傷。年齡過大、補體中自由基生物活性的增加等都是TRALI的易患因素。治療主要是給氧等對癥支持，必要時可行機械通氣，激素盡早使用有益，細胞因子受體阻滯劑如英夫利昔也可能有效。

十、急性嗜酸性肺炎

HSCT后發(fā)生急性嗜酸性肺炎(acute eosinophilic pneumonia, AEP)較少見，是一種急性發(fā)熱性疾病，伴隨呼吸困難，彌漫性肺浸潤和BALF中嗜酸性粒細胞增加。外周血嗜酸性粒細胞過多和嗜酸性粒細胞浸潤也可見于實體器官移植后，并幾乎總是與移植排斥有關，嗜酸性粒細胞增多的程度與排斥反應的嚴重性有關。Akhtari等[23]分析HSCT后導致AEP的可能因素有：女性、外周血干細胞移植、累及皮膚及外周血嗜酸性粒細胞的慢性GVHD、較早(<100 d)發(fā)生肺部并發(fā)癥。AEP臨床表現不定，可有高熱、肌肉疼痛、咳嗽、呼吸困難等。AEP與慢性GVHD 的進展有關，并增加了GVHD硬皮病發(fā)生的可能性。激素治療有效。

十一、放射性肺炎及放射性肺纖維化

約7%接受含TBI預處理的HSCT受者會發(fā)生有癥狀的放射性肺炎，而大部分的患者雖有胸部影像學的改變但無明顯臨床癥狀。放射性肺損傷的發(fā)生率及嚴重度與放射的總劑量、放射所分次數、放射方式及肺部放射容量有關。呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱是常見的癥狀，但肺部體征較少。炎癥可以和纖維化同時產生，也可以由炎癥進展為纖維化，但也有不經過放射性肺炎直接發(fā)展為肺纖維化。目前尚無特異性的治療手段，多采用激素及對癥支持。

十二、其他非感染性肺部并發(fā)癥

移植后淋巴細胞增生性疾病(post-transplant lymphoproliferative disease, PTLD)雖不常見，但卻是HSCT后一嚴重并發(fā)癥，大多與EB病毒感染有關。PTLD發(fā)生的危險因素包括：年齡過大、HLA不相合、T細胞過度消耗、去除供體T細胞的移植、病毒感染以及預防或治療GVHD抗胸腺細胞球蛋白或抗T細胞單克隆抗體的應用等[24-25]。肺部PTLD臨床可表現為發(fā)熱和進行性的呼吸困難。確診依賴活檢或EB病毒DNA的定量。治療主要是減弱免疫抑制，同時可使用抗B細胞的單克隆抗體、抗病毒藥、抗腫瘤壞死因子、供者淋巴細胞輸注、放化療等。

非感染性間質性肺炎主要是預處理方案中TBI的劑量及劑量率、化療藥物的毒副作用及GVHD等所致。TBI被認為是其最主要的因素[26]。臨床表現為干咳、呼吸困難、低氧血癥，影像學見彌漫性的非肺葉彌漫浸潤。它是自體HSCT的少見并發(fā)癥，發(fā)生率0～16%，病死率高達45%。TBI、馬法蘭、依托泊苷的劑量過大，是其病死率較高的主要因素。

肺泡蛋白沉積癥也是HSCT后少見的非感染性肺部并發(fā)癥，典型的特征為肺泡內含過量的活化脂蛋白，可引起可逆的呼吸衰竭。確診依賴于電鏡下在BALF中見到PAS染色陽性的蛋白質超微結構。全肺灌洗是主要的治療方法。

HSCT后非感染性肺部并發(fā)癥十分復雜，常見的非感染性肺部并發(fā)癥有特發(fā)性肺炎綜合征、彌漫性肺泡出血、閉塞性支氣管炎、閉塞性支氣管炎伴機化性肺炎、植入綜合征。目前，大部分非感染性肺部并發(fā)癥的病因尚不完全清楚，臨床醫(yī)生應熟悉非感染性肺部并發(fā)癥的種類及特點，早期診斷并采取針對性治療，以提高患者的生存率。

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