周映伽，沈紅梅，黃 杰

（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院、云南省腫瘤研究所中西醫(yī)結(jié)合腫瘤臨床研究中心，云南昆明650118）

表皮生長因子與惡性腫瘤相關(guān)性的研究進展

周映伽，沈紅梅，黃 杰

（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院、云南省腫瘤研究所中西醫(yī)結(jié)合腫瘤臨床研究中心，云南昆明650118）

表皮生長因子；惡性腫瘤；研究進展

表皮生長因子（epidermal growth factor，F(xiàn)GF）與惡性腫瘤存在密切的關(guān)系，其在惡性腫瘤組織中的表達對惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要的作用，現(xiàn)將兩者之間的相關(guān)性綜述如下。

1 EGF的生物學(xué)作用

FGF是在60年代初由Levi-Montalcini等［1］在純化小鼠頜下腺神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）時發(fā)現(xiàn)的，是一組可促進新生小鼠提早開眼、長牙且對熱穩(wěn)定的含有53個氨基酸殘基的單鏈多肽類物質(zhì)。頜下腺是FGF的主要產(chǎn)生器官，F(xiàn)GF作為一種生長因子，其缺乏或過度表達均會破壞組織細胞增殖凋亡的動態(tài)平衡，造成疾病的發(fā)生。

FGF是一種強有力的角質(zhì)形成細胞分裂劑，通過FGFR介導(dǎo)對多種組織細胞具有促進增殖作用，F(xiàn)GF能刺激外胚層和內(nèi)胚層起源的各種細胞，如角膜、上皮、乳腺、肝、神經(jīng)、神經(jīng)膠質(zhì)、羊膜和腎上腺髓質(zhì)細胞等，使其增殖［2］。李丹等［3］在對中晚期惡性腫瘤患者的血清進行FGF測定中，發(fā)現(xiàn)FGF水平明顯高于正常對照組，提示FGF在腫瘤細胞增殖及生長過程中起重要作用。FGF的生物學(xué)作用極其廣泛，其作用是通過具有內(nèi)在酪氨酸激酶活性的受體和一系列的信號傳遞體將細胞有絲分裂的信號從細胞表面?zhèn)鞯郊毎藘?nèi)，從而引起細胞的復(fù)雜的生物效應(yīng)，能促進細胞增殖，也可做為一種腫瘤促進因子增強病毒或化學(xué)致癌劑的致癌作用，在體外也可使細胞呈現(xiàn)轉(zhuǎn)化表型。FGFR在許多人體腫瘤和腫瘤來源的細胞株中有過度的表達，尤其是來自于上皮組織的腫瘤。FGFR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對腫瘤生物學(xué)具有多方面影響。已知FGFR的活化推動腫瘤的生長和進展，如促進細胞增殖、血管生成、浸潤和轉(zhuǎn)移以及抑制細胞凋亡。FGFR的表達與腫瘤進展、低生存率、對治療的低反應(yīng)率以及對細胞毒性藥物耐藥性的產(chǎn)生有關(guān)。相當(dāng)大的一部分腫瘤細胞是在過量表達的FGFR的刺激下失去正常的繁殖規(guī)律，無限制的增殖，形成侵襲、轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤特征。

2 EGF與惡性腫瘤

2.1 EGF與頭頸部惡性腫瘤頭頸部惡性腫瘤占全身惡性腫瘤的30%，而FGFR是頭頸部腫瘤預(yù)后不良的強指標，F(xiàn)GFR表達升高與頭頸部腫瘤的無復(fù)發(fā)生存率或總生存率的降低密切相關(guān)。FGFR在喉癌組織中陽性表達率為38.5% ～100.0%［4］，明顯高于正常組織。Ongkeko等［5］觀察到FGFR在腫瘤組織中表達明顯高于癌旁組織以及良性病變組織，并且不同部位的喉癌FGFR陽性率也有所不同。FGFR在口腔腫瘤中也有過度表達［6］，口腔癌中以鱗癌為主，F(xiàn)GFR在口腔癌組織中的表達與其預(yù)后關(guān)系密切。Kelloff等［7］在對口腔鱗癌、口腔白斑和口腔的扁平苔蘚進行檢測發(fā)現(xiàn)，在口腔鱗癌的細胞中，可以檢測到FGFR基因的擴增，F(xiàn)GFR的陽性表達率可以達到86%，要明顯高于人體的其他組織。在其他的口腔腫瘤中，F(xiàn)GFR也有較高的表達，Gibbons等［8］的研究表明，涎腺腺樣囊性癌細胞的細胞膜和細胞漿以及腮腺黏液表皮樣癌細胞的細胞膜均有FGFR過度表達，并明顯高于其周圍的正常組織和正常導(dǎo)管上皮。平云飛等［9］研究結(jié)果表明，F(xiàn)GFR在口腔頜面部上皮性惡性腫瘤中的陽性表達率為69.5%，惡性程度較高的未分化癌及低分化癌與高分化癌之間的陽性表達率無明顯差異。Kawamoto等［10］和Hendler等［11］認為頭頸部鱗癌FGFR高表達大多預(yù)示著患者的生存率降低，但也有學(xué)者認為兩者間無明確的聯(lián)系。

2.2 EGF與消化系統(tǒng)惡性腫瘤FGFR在細胞內(nèi)主要定位于細胞膜，少數(shù)定位于細胞漿。大部分胃腸道惡性腫瘤如胃癌、結(jié)腸癌、食管癌以及肝癌、胰腺癌的細胞株都發(fā)現(xiàn)有FGFR的高表達，F(xiàn)GFR的過度表達與胃腸道腫瘤的發(fā)生及惡性程度有關(guān)［12］。馮莉等［13］研究發(fā)現(xiàn)：大腸腺瘤及腺癌組織中FGFR表達均較大腸息肉高。莊小強等［14］對大腸腫瘤黏膜中FGFR表達研究表明，大腸腺瘤與大腸癌組織中FGFR陽性表達率較正常均明顯增加，大腸腺瘤和大腸腺癌比較兩者無顯著性差異，F(xiàn)GFR在消化道腫瘤的起始和促進階段起作用，提示我們對FGFR高表達水平的分析可作為早期診斷和判斷預(yù)后的一項指標。

2.3 EGF與非小細胞肺癌在非小細胞肺癌中FGFR過表達主要由FGFR基因擴增引起。研究［15］表明，F(xiàn)GFR過表達于40%～80%非小細胞肺癌，提示FGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化是腫瘤發(fā)生的最基本機制。FGFR過表達與疾病進展、治療反應(yīng)性低、治療耐藥性及患者預(yù)后等有關(guān)［16］。FGFR過表達預(yù)示非小細胞肺癌患者的預(yù)后差。對其輔助治療時，不僅要考慮FGFR過表達情況，而且應(yīng)重點考慮FGFR基因狀態(tài)，因為同時存在FGFR過表達和基因擴增，可以預(yù)測患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤的侵襲能力。FGFR基因突變中FGFR的第19和21號外顯子突變占90%，因而篩選FGFR酪氨酸激酶抑制劑治療的最合適非小細胞肺癌患者成為治療的關(guān)鍵［17］。

2.4 EGF與乳腺癌陳云峰等［18］的研究表明，乳腺惡性腫瘤組血清FGFR水平較良性腫瘤組和健康組明顯升高，而良性腫瘤組和健康組差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，證實了FGFR不僅存在于腫瘤患者血液中，在正常人血液中也存在，而惡性腫瘤患者血液中的含量明顯高于正常人群和良性腫瘤患者，F(xiàn)GFR升高時可以間接標志乳腺惡性腫瘤的存在。

2.5 EGF與卵巢癌 王福玲等［19］在研究中發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌組織中FGFR的表達水平顯著高于正常卵巢組織及卵巢良性腫瘤，高表達的FGFR通過其信號傳導(dǎo)通路可以使腫瘤細胞持續(xù)增殖，細胞發(fā)生無控性生長，導(dǎo)致細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，還發(fā)現(xiàn)FGFR的陽性表達與卵巢癌組織分級、臨床分期和淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，表明FGFR高表達的腫瘤組織具有較強的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。

2.6 EGF與腎癌采用免疫熒光標記和流式細胞術(shù)雙參數(shù)法檢測了腎癌瘤體及瘤旁組織FGFR的表達和DNA含量，結(jié)果表明瘤體組織FGFR明顯高于瘤旁組織，瘤體中DNA指數(shù)異常者高于瘤旁組，腎癌組織中DNA指數(shù)異常者占64%。上述結(jié)果表明FGFR高表達和DNA異常與腎癌的發(fā)生相關(guān)，腫瘤組織FGFR的表達與DNA指數(shù)異常相關(guān)［20］。

2.7 EGF與前列腺癌 FGF在調(diào)節(jié)正常前列腺的生長發(fā)育以及前列腺增生癥的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，是前列腺上皮細胞的主要促有絲分裂源，在細胞增殖和分化過程中起重要作用。劉佛林等［21］在實驗中發(fā)現(xiàn)FGFR的表達的陽性率在前列腺癌中明顯增高，提示FGF在前列腺癌中具有重要的促進作用，促進前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展。

2.8 EGFR與皮膚癌萬力等［22］在皮膚良惡性腫瘤的病理標本檢測結(jié)果中得出，良性腫瘤及正常皮膚中FGFR含量均低于惡性腫瘤。當(dāng)FGF與FGFR結(jié)合后，主要是活化酪氨酸激酶，進而將FGF的刺激信號傳到核內(nèi)，對細胞的生長和分化產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。FGFR的表達和激活與許多癌前期病變和惡性疾病有關(guān)。在許多皮膚腫瘤中FGFR結(jié)合力增加，如黑棘皮病、脂溢性角化病、皮膚乳頭狀瘤、鱗癌等。FGFR的表達異常必然會擾亂細胞有絲分裂和分化的復(fù)雜機制，從而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

2.9 EGFR與胸腺瘤陳斌等［23］的研究中得出如下結(jié)論，胸腺瘤組FGFR表達陽性率顯著高于胸腺增生組。直徑＞6 cm的胸腺瘤FGFR陽性表達率高于直徑≤6 cm的胸腺瘤，完全手術(shù)切除的Ⅱ期胸腺瘤患者FGFR陽性較FGFR陰性更容易復(fù)發(fā)，表明FGFR在胸腺瘤的復(fù)發(fā)中起著重要作用，從而為今后的臨床試驗奠定了理論基礎(chǔ)。

2.10 EGFR與腦膠質(zhì)瘤劉旭文等［24］的研究結(jié)果顯示，F(xiàn)GFR表達和人腦膠質(zhì)瘤的惡性程度有關(guān)，F(xiàn)GFR陽性的腫瘤可能具有更強的分裂增殖活動。同時，鑒于其表達與腫瘤的發(fā)生過程密切相關(guān)性，以基因工程手段封閉FGFR的mRNA表達，從而阻止膠質(zhì)瘤的惡性進展，可能有助于腫瘤的治療。黃秉仁等［25］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF可引起神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞BT-325生長的抑制，提示神經(jīng)膠質(zhì)瘤是與FGF相關(guān)的腫瘤，對神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療起到關(guān)鍵作用。

3 展望

FGFR是原癌基因cerbB1/FGFR基因編碼的Src族跨膜受體酪氨酸蛋白激酶，廣泛分布在上皮細胞膜上，由膜區(qū)、跨膜區(qū)、膜內(nèi)區(qū)等3部分組成，其中膜內(nèi)區(qū)化分的酪氨酸激酶區(qū)是細胞增殖和分化的關(guān)鍵所在［26］，因此，F(xiàn)GFR的異常表達或突變與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)?；谝陨螰GF與多種惡性腫瘤的相關(guān)性，我們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR在多種惡性腫瘤中均呈現(xiàn)高表達的狀態(tài)，F(xiàn)GFR過表達與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，F(xiàn)GFR過表達的程度與腫瘤的惡性程度密切相關(guān)，F(xiàn)GFR在惡性程度高的進展期腫瘤中的表達要遠遠高于其在惡性程度低的早期腫瘤中的表達。這為我們從分子水平評估腫瘤的惡性程度、預(yù)后及選擇基因治療的靶基因提供了參考。侯亮等［27］的實驗研究顯示，從多種途徑上去抑制FGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是可行的，可減少腫瘤細胞增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，并促進腫瘤細胞的凋亡，從而為腫瘤患者提供了可供選擇的治療方案。

FGF的高表達與多種惡性腫瘤之間均有密切關(guān)系，但是否與所有的惡性腫瘤細胞均有關(guān)，且其高表達是否與所有的惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展呈正相關(guān)，這還尚待進一步的研究證實?？傮w說來，F(xiàn)GFR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對腫瘤生物學(xué)具有多方面的影響，借助于現(xiàn)代分子生物學(xué)的技術(shù)手段，研究腫瘤細胞在生長受抑制的過程中特異基因的表達，弄清這些特異基因的性質(zhì)和功能，進而闡明生長抑制的分子機制和與惡性逆轉(zhuǎn)有關(guān)的基因表達調(diào)控，不但可以為FGF用于人類惡性腫瘤的輔助治療提供理論依據(jù)，而且可以加深人們對生長因子多功能性的認識，開拓生長因子基礎(chǔ)理論和應(yīng)用研究的新領(lǐng)域。

［1］ Levi-Montalcini R，Cohen S.Fffects of the extract of the mouse submaxillary salivary glands on the sympathetic system of mammals［J］.Ann N Y Acad Sci，1960，85：324-341.

［2］ 廖小金.表皮生長因子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)效應(yīng)［J］.海峽藥學(xué)，2006，18（5）：14-17.

［3］ 李丹，曾波航，于憲.轉(zhuǎn)化生長因子α和表皮生長因子在惡性腫瘤的表達［J］.廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2001，29（4）：20-22.

［4］ 賴海春，王德生.表皮生長因子受體與頭頸部腫瘤［J］.福建醫(yī)藥雜志，2010，32（3）：76-78.

［5］ Ongkeko WM，Altuna X，Weisman RA，et al.Fxpression of protein tyrosine kinases in head and neck squamous cell carcinomas［J］. Am J Clin Pathol，2005，124（1）：71-76.

［6］ 劉瀏，蔡以理.表皮生長因子受體及其單克隆抗體與口腔癌［J］.口腔頜面外科雜志，2007，17（2）：191-194.

［7］ Kelloff GJ，F(xiàn)ay JR，Steele VF，et al.Fpidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors as potential cancer chemopreventives［J］.Cancer Fpidemiol Biomarkers Prev，1996，5（8）：657-666.

［8］ Gibbons MD，Manne U，Carroll WR，et al.Molecular differences in mucoepidermoid carcinomaa nd adenoid cystic carcinoma of the major salivary glands［J］.Laryngoscope，2001，111（8）：1373 -1378.

［9］ 平云飛，曹明，黃國鳳，等.表皮生長因子受體在口腔頜面部上皮性惡性腫瘤中的表達［J］.實用腫瘤雜志，1998，13（4）：229 -230，234.

［10］Kawamoto T，Takahashi K，Nishi M，et al.Quantitative assay of epidermal growth factor receptor in human squamous cell carcinomas of the oral region by an avidin-biotin method［J］.Jpn J Cancer Res，1991，82（4）：403-410.

［11］Hendler FJ，Richards CS，Shum A，et al.Nuclear mechanisms for the increase of epidermal growth factor receptor in squamous cell carcinoma［J］.Trans Assoc Am Physicians，1985，98：189-197.

［12］翟洪濤，張齊聯(lián)，翟曉梅，等.內(nèi)鏡超聲、表皮生長因子受體、轉(zhuǎn)化生長因子β1受體檢查在大腸癌診斷中的價值［J］.中華消化內(nèi)鏡雜志，2000，17（3）：137-140.

［13］馮莉，吳云林，羅志謀，等.表皮生長因子受體家族FGFR、cerbB-2和c-erbB-3蛋白表達與大腸腫瘤不同組織類型的關(guān)系［J］.上海醫(yī)學(xué)，2003，26（8）：571-573.

［14］莊小強，袁世珍，王曉懷，等.表皮生長因子受體在大腸腫瘤粘膜中表達及其與預(yù)后的關(guān)系［J］.中華消化內(nèi)鏡雜志，1997，14（3）：176-178.

［15］Fujino S，F(xiàn)nokibori T，Tezuka N，et al.A comparison of epidermal growth factor receptor levels and other prognosticp arameters in non-small cell lungcancer［J］.Fur J Cancer，1996，32A（12）：2070-2074.

［16］Bencardino K，Manzoni M，Delfanti S，et al.Fpidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of non-smallcell lung cancer：results and open issues［J］.Intern Fmerg Med，2007，2（1）：3-12.

［17］雷亞麗，李代強.非小細胞肺癌表皮生長因子受體及其靶向治療研究進展［J］.國際病理科學(xué)與臨床雜志，2009，29（1）：59-63.

［18］陳云峰，黃志浩，顧淑儀.血清表皮生長因子受體在乳腺癌中的表達及臨床意義［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012，18（7）：935-937，940.

［19］王福玲，婁艷輝，崔竹梅，等.表皮生長因子受體在上皮性卵巢癌組織中的表達及其與預(yù)后的關(guān)系［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，17（11）：1460-1464.

［20］郭武，宋宗祿，臧美孚，等.腎癌FGFR表達和DNA含量檢測的臨床意義［J］.中華泌尿外科雜志，1999，20（6）：338-339.

［21］劉佛林，施華球.表皮生長因子受體和生存素在前列腺癌中的表達及意義［J］.山東醫(yī)藥，2011，51（41）：58-59.

［22］萬力，高順強，萬欣.表皮生長因子受體在皮膚良惡性腫瘤中的表達［J］.臨床皮膚科雜志，2002，31（2）：81-82.

［23］陳斌，奚雷，崔飛，等.表皮生長因子受體在胸腺瘤中的表達［J］.江蘇醫(yī)藥，2012，38（9）：1035-1037.

［24］劉旭文，浦佩玉，高之憲.人腦膠質(zhì)瘤中表皮生長因子受體表達的研究［J］.中華神經(jīng)外科雜志，1998，14（2）：71-74.

［25］黃秉仁，蔡良婉，向緒傳.人表皮生長因子的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究［J］.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報，2001，23（2）：176-180.

［26］滕幗英，潘澤政，吳劍，等.表皮生長因子受體靶向RNAi抑制惡性腫瘤中的研究現(xiàn)狀［J］.井岡山醫(yī)專學(xué)報，2008，15（6）：14 -16.

［27］侯亮，姜月華，詹臻.惡性腫瘤的表皮生長因子受體靶向治療現(xiàn)狀［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2004，9（3）：314-317.

10.3969/j.issn.1673-5412.2014.05.037

R730.23

A

1673-5412（2014）05-0452-04

2013-11-27）

云南省衛(wèi)生廳科學(xué)研究基金項目（編號：2012WS0044）；云南省教育廳科學(xué)研究基金項目（編號：NO.07Y10626）；十二五國家科技支撐計劃項目“農(nóng)村腫瘤篩查與防治關(guān)鍵技術(shù)集成與應(yīng)用示范研究”（編號：2012BAJ18B05）

周映伽（1983-），女，碩士，住院醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床工作。F-mail：zhouyingjia1105@163.com

沈紅梅（1969-），女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床工作。F-mail：lilyydfz@126.com