趙愛華 寇麗杰 徐苗 王國治

皮內(nèi)注射用卡介苗是我國計劃免疫疫苗之一，現(xiàn)有說明書刊于《中國人民共和國藥典2010年版》中[1]。內(nèi)容包括藥品名稱、成分性質(zhì)、接種對象、作用用途、規(guī)格、免疫程序和劑量、不良反應、禁忌、注意事項等。然而隨著時間的推移，現(xiàn)有說明書的內(nèi)容仍有待完善，以下對說明書中的相關項目、內(nèi)容提出修訂建議，以供參考。

接種對象

現(xiàn)行版說明書中接種對象規(guī)定為出生3個月以內(nèi)的嬰兒或用5 IU PPD試驗陰性的兒童(PPD試驗后48～72 h局部硬結平均直徑在5 mm以下者)。

該規(guī)定內(nèi)容實際將接種對象分為兩類人群，一類為出生3個月內(nèi)的嬰兒，二類為PPD試驗陰性的兒童。

第一類人群與國家計劃免疫接種對象最相關，藥典中規(guī)定的描述意味著嬰兒出生3個月內(nèi)均可接種卡介苗，但我國《預防接種工作規(guī)范》[2]中規(guī)定卡介苗接種時間為出生時(即出生24 h內(nèi))，明顯與說明書內(nèi)容有差異。

第二類人群通常為需要補種疫苗的>3月齡的兒童，原因為免疫接種未成功、其他原因未接種等，對這類人群在進行免疫接種前，需進行結核菌素試驗，陰性者接種卡介苗。

《中華人民共和國藥典2010年版》與《預防接種工作規(guī)范》均為我國法規(guī)性文件，其對卡介苗接種時間規(guī)定不一致的矛盾，可能使基層無法具體操作，也可能增加預防接種糾紛的風險。解決這一矛盾有兩種方式可供參考。

1.維持《中華人民共和國藥典2010年版》中現(xiàn)說明書對接種對象的描述，修改《預防接種工作規(guī)范》中卡介苗的接種程序與說明書內(nèi)容一致：盡管世界衛(wèi)生組織建議在結核病高負擔國家，盡早接種卡介苗以預防原發(fā)性結核病[3]。但這并非意味著嬰兒出生24 h內(nèi)即接種疫苗。因為新生兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不夠成熟，功能尚欠完善，存在生理性免疫低下的特點。其次在嬰兒出生24 h內(nèi)，通常無法全面了解嬰兒的健康狀況，如免疫功能是否缺陷、是否患有先天性心臟病等。而卡介苗接種是有禁忌證的，如過敏者、免疫不全者、皮膚病患者等，如卡介苗最嚴重不良反應——全身播散性卡介菌感染通常發(fā)生于原發(fā)或繼發(fā)的免疫缺陷，如重癥聯(lián)合免疫缺陷病(SCID)，慢性肉芽腫病(CGD)、白細胞介素12 (IL-12)與γ干擾素(IFN-γ)通路缺陷、X-連鎖高IgM血癥、X-連鎖無丙種球蛋白血癥、高IgE綜合征及其他還沒有確定的免疫缺陷患者[4-7]?？ń榫ド⑿愿腥竞?，臨床預后差，病死率高，而嬰兒一旦死亡，對家庭及社會影響巨大。因此出生24 h內(nèi)無法完全排除免疫禁忌證，接種卡介苗的風險較高，而嬰兒在3個月內(nèi)所處的環(huán)境相對單純，通常情況下感染Mtb的風險不高。在3個月內(nèi)接種卡介苗則可大大降低24 h接種由個體因素帶來的風險。

2.將《中華人民共和國藥典2010年版》中現(xiàn)說明書中接種時間改為1個月：如上所述，出生1個月時，嬰兒已度過新生兒期，免疫系統(tǒng)相對完善、個體健康情況已基本了解；已經(jīng)有充分時間排除接種禁忌證，此時接種卡介苗，對于個體而言，安全性高于出生時接種。如此修改，對《預防接種工作規(guī)范》中卡介苗免疫接種程序的規(guī)定也提供了依據(jù)。

另外針對>3月齡以上學齡兒童接種卡介苗，結核菌素試驗非常必要；通常>3月齡的學齡兒童Mtb感染率會低于成人，但并不排除感染的風險。一項針對上海地區(qū)小學生和青少年的Mtb潛伏感染相關因素研究結果顯示，Mtb潛伏感染率為4.7%[8]。對已感染兒童直接接種卡介苗，可能產(chǎn)生嚴重局部反應，如Koch反應，盡管發(fā)生的概率不高，但相對于發(fā)生不良反應的個體而言則為百分之百。從安全角度考慮，此類人群應在進行PPD試驗后接種卡介苗。

綜上所述，對“接種對象”修改有兩條意見：(1)維持現(xiàn)狀；(2)更改接種時間，具體如下：接種對象為出生1個月的嬰兒或用5 IU PPD試驗陰性的兒童(PPD試驗后48～72 h局部硬結平均直徑在5 mm以下者)。

不良反應

疫苗不良反應按性質(zhì)可分為一般反應與異常反應[7]，按臨床損害分為一過性生理功能障礙和組織器官、功能損害。

現(xiàn)版《中華人民共和國藥典2010年版》說明書中卡介苗不良反應按臨床損害出現(xiàn)的頻率分類，分為常見不良反應、罕見不良反應、極罕見不良反應。同時對出現(xiàn)不良反應如何診治進行了簡要說明。常見不良反應包括局部紅腫、局部膿腫和潰瘍、淋巴結反應、發(fā)熱反應；罕見不良反應包括嚴重淋巴結反應、瘢痕疙瘩；極罕見不良反應包括骨髓炎、過敏性皮疹和過敏性發(fā)紺。

一項對全國2009—2010年卡介苗疑似預防接種異常反應監(jiān)測分析研究結果顯示[9]，卡介苗一般不良反應有發(fā)熱、局部紅腫、局部硬結；異常反應包括淋巴結炎、局部膿腫、過敏性皮疹、過敏性休克、全身播散性卡介苗感染等。構成比從高到底分別為淋巴結炎、局部膿腫、局部紅腫、局部硬結、發(fā)熱、全身播散性卡介菌病、過敏性休克、血小板減少性發(fā)紺、血管性水腫、喉頭水腫、熱性驚厥，其他如肉芽組織增生。2000—2009年卡介苗疑似預防接種異常反應(AEFI)文獻分析結果顯示，不良反應構成比從高到底分別為局部膿腫、局部硬結、淋巴結炎、全身播散性卡介菌病、過敏性皮疹、過敏性發(fā)紺、瘢痕疙瘩、骨髓炎、皮膚結核、過敏性休克[10]，另外在對2000—2007年的卡介苗疑似接種異常反應文獻分析的結果顯示,卡介苗接種不良反應還包括苔蘚樣皮損、肺結核等[11]。

卡介苗接種不良反應類型臨床報道多達20多種，目前說明書中不足10種，對于未列入的不良反應的處置指導有限，甚至最嚴重的不良反應——全身播散性卡介菌病未列入。因此，建議增加卡介苗說明書中不良反應的內(nèi)容(具體修改如下)：(1)發(fā)熱：接種疫苗后可出現(xiàn)一過性發(fā)熱反應。其中大多數(shù)為輕度發(fā)熱反應，持續(xù)1～2 d后可自行緩解，一般不需要處理；對于中度發(fā)熱反應或發(fā)熱時間超過48 h者，可給予對癥處理。(2)局部紅腫：接種2周左右，局部可出現(xiàn)紅腫浸潤，若隨后出現(xiàn)化膿，形成小潰瘍，一般8～12周后結痂。一般不需處理，但要注意局部清潔，防止繼發(fā)感染。膿皰或淺表潰瘍可涂1%龍膽紫，使其干燥后結痂；有繼發(fā)感染者，可在創(chuàng)面撒布消炎藥粉，不要自行排膿或揭痂。(3)局部硬結：皮內(nèi)卡介苗接種后2～3 d內(nèi)，接種處皮膚略有紅腫，可隆起一凸痕，約30 min后可消失，為非特異性反應。特異性反應要在接種后2～3周才出現(xiàn)，局部發(fā)生紅腫、丘疹狀浸潤硬塊，平均直徑10 mm左右，逐漸軟化成白色膿皰可自行破潰，直徑3～5 mm，8～12周后大部分愈合；痂脫落后可在局部形成一稍凹陷的瘢痕。整個過程持續(xù)8～12周。一般不需處理，但要注意局部清潔，防止繼發(fā)感染。(4)局部膿腫：局部膿腫和潰瘍直徑超過10 mm及長期不愈(>12周)，應及時診治。(5)淋巴結炎：接種側腋下淋巴結(少數(shù)在鎖骨上或對側腋下淋巴結)可出現(xiàn)輕微腫大，一般不超過10 mm，1～2個月后消退，為卡介苗接種后正常反應。如遇局部淋巴結腫大(>10 mm)、軟化形成膿皰、破潰、化膿，臨床表現(xiàn)為干酪性、膿腫型、竇道型等異常反應，為卡介苗淋巴結炎，應及時診治。(6)全身播散性卡介菌?。阂话阍诮臃N卡介苗后數(shù)月至數(shù)年發(fā)病，起病多于周圍淋巴結開始，如有的先從接種側腋下、耳前或頸部淋巴結發(fā)生腫大，范圍逐漸增大，或成為潰瘍，逐漸累及整個淋巴系統(tǒng)甚至到內(nèi)臟。應及時診治。(7)過敏性皮疹：屬于Ⅰ型超敏反應, 表現(xiàn)為麻疹樣或猩紅熱樣紅斑形皮疹，蕁麻疹樣皮疹，也可以表現(xiàn)為表皮的水皰。有時可伴有淺表性淋巴結腫大，有繼發(fā)感染者常有發(fā)熱。應及時抗過敏藥物治療，使用抗組胺類藥物等。(8)過敏性發(fā)紺：屬于Ⅱ型超敏反應，原因可能是患者對卡介苗某些附加劑過敏，引起皮下或黏膜出血而致發(fā)紺。一般起病急，可有發(fā)熱，并出現(xiàn)各種皮疹。皮疹以四肢伸側為多見，對稱分布；有時伴關節(jié)痛或腹痛。血小板計數(shù)及出血、凝血時間大多正常。預后一般良好。(9)過敏性休克：屬于Ⅰ型超敏反應，多在接種后數(shù)分鐘發(fā)生。首先皮膚發(fā)癢，出現(xiàn)青紫斑點，繼之出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)紺等周圍循環(huán)衰竭的癥狀，表現(xiàn)為典型的急性超敏反應。應及時輸氧、抗過敏治療、防止繼發(fā)感染。(10)瘢痕疙瘩：是一種皮膚的結締組織增生物，不能外科手術切除，手術后均會復發(fā)，且較術前明顯增大。(11)骨髓炎：多發(fā)于四肢長骨，尤以股骨和股骨頸最多，次為脛骨、肱骨、橈骨和掌骨等部位，病變多局限于一處骨骼，病變骨骼相應處腫脹、疼痛，患者站立困難、跛行。應及時診治，預后良好。(12)皮膚結核：一般在接種后1年內(nèi)發(fā)生，皮疹進展緩慢，經(jīng)過溫和，有自愈傾向。皮損部位組織學檢查可見有結核樣病變，采用抗結核藥物全身治療時應同時應用2～3種抗結核藥物，如異煙肼、利福平、異煙肼聯(lián)合利福平(或利福噴丁)。在用抗結核藥物的同時，應用維生素D2，效果更好。

禁 忌

現(xiàn)說明書中卡介苗接種禁忌對象有6類人群，具體內(nèi)容如下：(1)對已知該疫苗的任何成分過敏者；(2)患急性疾病、嚴重慢性疾病、慢性疾病的急性發(fā)作期和發(fā)熱者；(3)免疫缺陷、免疫功能低下或者正在接受免疫抑制治療者；(4)患腦病、未控制的癲癇和其他進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；(5)妊娠期婦女；(6)患濕疹者或其他皮膚病患者。

這6類人群中，除了妊娠期婦女，其他5類人群，根據(jù)現(xiàn)說明書規(guī)定的接種時間，出生3個月內(nèi)，是可能排除的，但是若按照我國《預防接種工作規(guī)范》中規(guī)定出生24 h內(nèi)接種，排除可能性小。而妊娠期婦女也不屬于接種對象。

針對第三類人群，免疫缺陷、免疫功能低下者，除了先天性免疫功能缺陷者、白血病、淋巴瘤或全身惡性疾病等患者，應該特別關注HIV感染者，因為我國不僅是結核病高負擔國家，也是HIV高負擔國家[12]。在HIV高流行地區(qū)，HIV母嬰傳播率高達33%～35%，同時嬰兒和兒童HIV感染90%是通過母嬰傳播的[13]。

世界衛(wèi)生組織曾于2004年提出有癥狀的HIV感染者為卡介苗接種禁忌[3]，但是感染HIV的嬰兒，在出生時是沒有癥狀的，臨床表現(xiàn)一般在3個月后才出現(xiàn)。 而目前越來越多的證據(jù)表明，感染了HIV的兒童，在剛出生時接種卡介苗，并于后來發(fā)展為獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)，其罹患播散性卡介菌病的風險更高[14-15]。對于這些兒童，與接種卡介苗有關的風險超過了用疫苗預防嚴重結核病的潛在利益。因此，對于出生時即感染HIV嬰兒的卡介苗接種問題，WHO現(xiàn)在推薦遵循全球疫苗安全咨詢委員會(GACVS)的建議來執(zhí)行[16]，即對已知感染了HIV的兒童，即使無癥狀也不應進行卡介苗接種[17-18]。對于高危人群，應盡早進行排除HIV感染的檢測，感染排除后進行疫苗接種。

因此建議對禁忌第三類人群進行說明，強調(diào)HIV感染者的接種問題，具體修改意見如下。

禁忌：(1)對已知該疫苗的任何成分過敏者；(2)患急性疾病、嚴重慢性疾病、慢性疾病的急性發(fā)作期和發(fā)熱者；(3)免疫缺陷、免疫功能低下(包括HIV感染者)或者正在接受免疫抑制治療者；(4)患腦病、未控制的癲癇和其他進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；(5)妊娠期婦女；(6)患濕疹者或其他皮膚病患者。

注意事項

現(xiàn)說明書中“注意事項”內(nèi)容共有10條，主要涉及接種方式、接種對象、樣品處置等注意事項；未涉及到卡介苗接種效果考核內(nèi)容。

卡介苗接種效果考核有兩種方式，一種為直接考核方式，即接種12周后查驗PPD反應，PPD試驗陽性，意味著機體產(chǎn)生細胞免疫反應，是卡介苗接種成功的標志[16]；但國家并無明文規(guī)定必須進行PPD試驗考核，目前僅北京等少數(shù)地區(qū)實行，其他地方僅進行部分抽查。二為間接考核方式，即查驗卡痕的形成，因為卡介苗接種后通常會在注射部位出現(xiàn)輕微局部反應(紅斑、硬結、壓痛)，隨后形成潰瘍、結痂，最終形成卡痕。通?？ê鄞笮∨cPPD陽轉率相關，一般情況下卡痕大者陽轉率高，卡痕小者陽轉率低。如在西藏地區(qū)的一項調(diào)查結果顯示，卡痕≥4 mm兒童的PPD陽轉率(≥5 mm)為45.95%，卡痕≤3 mm兒童的陽轉率為30.9%，二者差異具有顯著統(tǒng)計學意義。而北京地區(qū)調(diào)查中，卡痕≥3 mm 者的PPD陽轉率為99.4%，卡痕<3 mm 者的PPD陽轉率為93.1%，二者差異也具有顯著統(tǒng)計學意義[19-20]。但是有卡痕者并不意味著免疫成功，因為西藏地區(qū)卡痕大者的PPD陽轉率僅為45.95%，遠低于卡介苗接種陽轉95%的考核指標。同時也不代表無卡痕者免疫失敗，因為北京地區(qū)結果顯示無卡痕者在疫苗接種6個月時復查則全部陽轉。因此，卡痕是接種過卡介苗的標志，不能完全代表卡介苗接種成功，也不代表機體對結核分枝桿菌有相應的免疫保護。

因此，針對我國結核分枝桿菌感染率高現(xiàn)狀，卡介苗接種后應進行陽轉考核，首選PPD試驗，次選卡痕查驗。建議在“注意事項”中增加對無卡痕者補種前進行PPD試驗的說明。同時對其他內(nèi)容進行合并，具體增加與修改的內(nèi)容如下。

注意事項：(1)嚴禁皮下或肌內(nèi)注射。(2)接種卡介苗的注射器應專用，不得用做其他注射，以防止產(chǎn)生化膿反應。(3)以下情況者慎用：家族和個人有驚厥史者、患慢性病者、有癲癇史者、過敏體質(zhì)、哺乳期婦女。(4)開啟疫苗瓶和注射時，切勿使消毒劑接觸疫苗。(5)疫苗瓶有裂紋、標簽不清或失效者、疫苗復溶后出現(xiàn)渾濁等外觀異常者均不得使用。(6)疫苗瓶開啟后應立即使用，如需放置，應在2～8 ℃容器內(nèi)儲存，并于30 min內(nèi)用完；使用時應注意避光，剩余均應廢棄。(7)應備有腎上腺素等藥物，以備偶有發(fā)生嚴重超敏反應時急救用。接種者在接種后應在現(xiàn)場觀察至少30 min。(8)注射免疫球蛋白者，應至少間隔1個月以上接種本品，以免影響免疫效果。(9)嚴禁凍結。(10)接種后12周進行卡介苗接種考核，無卡痕者如PPD試驗陰性，則需補種卡介苗。

藥物相互作用

現(xiàn)版《中國藥典》中說明書中無“藥物相互作用”項內(nèi)容。

目前說明書的“禁忌”中明確了接受免疫抑制治療者為禁忌。免疫抑制治療者因使用抑制機體免疫功能的藥物，如免疫抑制劑(環(huán)孢霉素、來氟米特、西羅莫司、他克莫司)、糖皮質(zhì)激素、烷化劑、抗代謝藥物等，對這樣的人群接種卡介苗活菌免疫，與免疫功能天然受損者相似，易引起卡介苗全身播散性感染，預后差?？梢娒庖咭种苿┑氖褂?，增加了卡介苗接種不良反應發(fā)生的風險。

有的藥物則會能影響卡介苗的活力，如抗結核藥物，一線抗結核藥物利福平、異煙肼、鏈霉素，二線抗結核藥物阿米卡星、氧氟沙星等，均可以抑制卡介苗的生長，從而影響卡介苗的免疫效果。

另外，有的藥物與卡介苗同時使用，可能影響其在體內(nèi)的代謝，如卡介苗接種能顯著提高茶堿平均血漿半衰期。大多數(shù)患者會經(jīng)歷一個短暫和輕微的血漿茶堿水平上升期。

因此，在進行卡介苗接種時，應考慮藥物相互作用。而目前說明書中并無此項內(nèi)容，建議增加，內(nèi)容如下。

藥物相互作用：(1)免疫抑制劑(如環(huán)孢霉素、來氟米特、西羅莫司、他克莫司等)：免疫抑制劑將導致機體免疫力降低，行活菌免疫接種后可導致接種者發(fā)生嚴重甚至致命的感染。(2)糖皮質(zhì)激素：按常規(guī)，大劑量糖皮質(zhì)激素(每日用量超過10 mg強的松或等量的其他糖皮質(zhì)激素，連續(xù)2周以上)致免疫力抑制患者，不應該接受減毒活疫苗免疫。大量類固醇所致的免疫抑制會產(chǎn)生對減毒疫苗的不完全應答反應。但糖皮質(zhì)激素低-中劑量短期(小于14 d)全身使用、局部使用、或低-中劑量短效糖皮質(zhì)激素長期替代治療，以及關節(jié)內(nèi)、囊內(nèi)、跟腱糖皮質(zhì)激素注射不應視為減毒活疫苗接種的禁忌。替代療法中類固醇劑量，諸如治療阿迪森病，對免疫無抑制作用。(3)茶堿：卡介苗接種能顯著提高茶堿平均血漿半衰期，大多數(shù)患者會經(jīng)歷一個短暫和輕微的血漿茶堿水平上升期。

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