呂存玲，楊弋，郭珍妮，邢英琦

1 腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)簡介

在正常生理情況下，腦血流量（cerebral blood flow，CBF）與腦灌注壓成正比，與腦代謝需求相匹配。這一過程是根據(jù)腦循環(huán)的結(jié)構(gòu)性和自適應(yīng)性通過腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)（cerebral autoregulation，CA）來完成。CA是指全身動(dòng)脈血壓（arterial blood pressure，ABP）發(fā)生變化和繼而引起的腦灌注壓在一個(gè)較大范圍內(nèi)發(fā)生變化時(shí)，腦小動(dòng)脈的口徑變化使腦血管阻力（cerebral vascular resistance，CVR）發(fā)生相應(yīng)變化，從而使CBF維持相對(duì)恒定的一個(gè)復(fù)雜的多因素過程[1]。有研究表明，正常受試者的CA的界限是60～150 mmHg[2-3]。當(dāng)ABP波動(dòng)超過腦自動(dòng)調(diào)節(jié)正常范圍，CBF的變化變成一個(gè)被動(dòng)的過程：當(dāng)平均動(dòng)脈血壓低于腦自動(dòng)調(diào)節(jié)下限，腦小動(dòng)脈舒張達(dá)到最大限度，血管阻力不能繼續(xù)降低，導(dǎo)致CBF的減少，腦血供不足；相反，當(dāng)平均動(dòng)脈血壓超過腦自動(dòng)調(diào)節(jié)上限，腦小動(dòng)脈收縮達(dá)到最大限度，血管阻力不能繼續(xù)增加，導(dǎo)致CBF增多，引起腦過渡灌注[1]。此外，研究表明高血壓患者腦自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍與正常范圍上下限相比較均上移，對(duì)低血壓的耐受能力減弱，因此在急劇降壓后會(huì)誘發(fā)腦缺血發(fā)作[4]。

根據(jù)測量方法[5]，可以將CA分為兩個(gè)部分——靜態(tài)腦自動(dòng)調(diào)節(jié)（static cerebral autoregulation，sCA）和動(dòng)態(tài)腦自動(dòng)調(diào)節(jié)（dynamic cerebral autoregulation，dCA）。sCA是指當(dāng)血壓（blood pressure，BP）或腦灌注壓發(fā)生緩慢和漸進(jìn)性變化時(shí)，CA發(fā)生的反應(yīng)，其重點(diǎn)在于觀察腦自動(dòng)調(diào)節(jié)的上下限；dCA則指在BP波動(dòng)的瞬間CBF的相應(yīng)瞬間變化，它反映了CBF對(duì)腦灌注壓的時(shí)間變化率，其重點(diǎn)在于觀察某一時(shí)間段調(diào)節(jié)功能是否存在及其功能狀態(tài)。因此，CA能夠反映腦灌注情況，對(duì)于腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后都具有十分重要的意義。

2 腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)與機(jī)體健康或疾病狀態(tài)的關(guān)系

CBF與腦代謝需求相匹配是大腦能夠發(fā)揮正常功能的前提，CA受損后大腦不能維持穩(wěn)定的CBF，因而易引發(fā)各種腦部疾?。煌瑯?，許多疾病能夠影響CA的正常發(fā)揮。因此，可以通過評(píng)估CA的情況來指導(dǎo)臨床治療，并為預(yù)后提供早期預(yù)測。

2.1 動(dòng)態(tài)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)與壓力感受反射敏感性之間的關(guān)系 CA能夠正常發(fā)揮的一個(gè)重要前提是ABP的波動(dòng)在CA范圍內(nèi)，即60～150 mmHg。顯然，無論是BP調(diào)控機(jī)制還是CBF調(diào)控機(jī)制，對(duì)于人體維持相對(duì)恒定的CBF都有至關(guān)重要的作用。Tzeng等[6]研究了兩種調(diào)控機(jī)制之間的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，dCA偏低的受試者，其BP調(diào)控能力相對(duì)較強(qiáng)，反之亦然。這表明BP調(diào)控機(jī)制和CBF調(diào)控機(jī)制之間具有相互補(bǔ)償?shù)淖饔谩?/p>

卒中發(fā)生后機(jī)體的各項(xiàng)生理功能均遭受了不同程度的影響，Eames等[7]研究發(fā)現(xiàn)急性卒中患者每搏血壓（而非脈沖間隔）顯著增加，血壓調(diào)控功能增強(qiáng)而dCA顯著降低。

機(jī)體的BP調(diào)控機(jī)制——?jiǎng)用}壓力感受性反射和CBF調(diào)控機(jī)制——CA是機(jī)體在各種病理和生理情況下維持CBF相對(duì)恒定的主要機(jī)制[6]。因此探明其在各種疾病狀態(tài)下的變化及它們之間的相互變化關(guān)系，能夠?yàn)榕R床治療和預(yù)后提供更多的信息。

2.2 腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)與卒中 Lopez等[8]發(fā)現(xiàn)卒中在2006年已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)第二個(gè)最常見的死亡原因。卒中發(fā)作的預(yù)防、治療和防止再發(fā)需要得到更為廣泛的關(guān)注。了解CA狀態(tài)對(duì)于預(yù)防卒中高危人群卒中的發(fā)生、調(diào)整卒中治療方案和預(yù)測卒中轉(zhuǎn)歸等方面均有非常重要的臨床意義。

2.2.1 腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)與缺血性卒中 急性缺血性卒中對(duì)機(jī)體的打擊是多方面的，在嚴(yán)重?cái)_亂正常生理功能的同時(shí)，各項(xiàng)生理功能作用的發(fā)揮情況對(duì)預(yù)后又是至關(guān)重要的。研究表明，約80%的急性卒中患者發(fā)病24 h內(nèi)發(fā)生急性血壓升高[9-10]，尚有部分患者血壓偏低或者維持正常。為了維持正常的CBF，我們要如何控制血壓才能獲得最好的預(yù)后。同時(shí)，卒中后dCA的變化也影響大腦對(duì)血壓波動(dòng)的調(diào)控能力[11]。因此，卒中的血壓管理是卒中治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而了解卒中后CA狀態(tài)才能夠有的放矢地達(dá)到個(gè)體化血壓控制目標(biāo)。

眾多科學(xué)家研究了CA與急性缺血性卒中的關(guān)系。Dawson等[12]研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性卒中后sCA未受影響，而dCA受損并持續(xù)到亞急性期。Immink等[13]研究發(fā)現(xiàn)大面積大腦中動(dòng)脈供血區(qū)域腦梗死，梗死側(cè)dCA受損。腔隙性腦梗死雙側(cè)大腦半球dCA均受損，該發(fā)現(xiàn)符合腔隙性腦梗死患者雙側(cè)血管病變的假說。Saeed等[14]研究卒中類型、梗死半球和非梗死半球?qū)CA的影響。研究發(fā)現(xiàn)卒中亞型對(duì)dCA的影響顯著，雙側(cè)大腦半球dCA均受損。Powers等[15]研究發(fā)現(xiàn)全身血壓降低時(shí)梗死半球選擇性的局部CA受損并不是急性腦梗死的特點(diǎn)。也有一些受試者雙側(cè)大腦半球均出現(xiàn)CBF降低，因此，這可能是由于長期慢性高血壓導(dǎo)致CA曲線上移的結(jié)果。

卒中發(fā)生后，患者的CA狀態(tài)發(fā)生了變化，因此患者對(duì)各種治療的反應(yīng)也會(huì)發(fā)生一些變化。Reinhard等[16]探索了急性缺血性卒中患者發(fā)病過程中的CA變化和重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）治療對(duì)dCA是否存在單獨(dú)的不利影響，該研究表明，大面積急性缺血性卒中患者rt-PA溶栓治療失敗后第一個(gè)5天CA開始受損，梗死側(cè)最為明顯；輕度卒中患者rt-PA溶栓治療成功后兩側(cè)大腦半球CA均完整保留。由此可知，rt-PA溶栓治療對(duì)CA無不利影響。

Aries等[17]綜述了TCD相關(guān)的CA的研究，發(fā)現(xiàn)卒中，即使是很小的卒中發(fā)生后，CA也發(fā)生受損；卒中后第一個(gè)5天CA逐漸惡化，并且在3個(gè)月內(nèi)得到恢復(fù)，CA受損與神經(jīng)功能缺損、外科降壓治療的采用和預(yù)后不良相關(guān)。

2.2.2 缺血性卒中后dCA與梗死面積之間的關(guān)系 腦梗死的根本原因是各種原因引起的腦灌注障礙導(dǎo)致腦局部缺血超過一定的時(shí)間引起腦細(xì)胞不可逆性死亡[1]。CA是維持CBF相對(duì)恒定的主要機(jī)制，因此，CA狀態(tài)與梗死面積大小及預(yù)后可能存在一定的相關(guān)性。Reinhard等[18]研究表明急性卒中后病灶側(cè)dCA受損與大面積腦梗死相關(guān)。急性卒中后前幾天內(nèi)CA惡化有加重和向健側(cè)發(fā)展的趨勢，并且與臨床預(yù)后不良相關(guān)。

2.2.3 缺血性卒中后dCA對(duì)預(yù)后的指導(dǎo)意義在疾病早期，通過簡單地測量評(píng)估就能夠得到預(yù)后相關(guān)的準(zhǔn)確信息是每一個(gè)臨床醫(yī)生及患者的期望，同時(shí)能夠極大限度地提高有限的醫(yī)療資源的合理利用。dCA的變化貫穿于疾病發(fā)生、發(fā)展的每一個(gè)階段，因此有望成為預(yù)后相關(guān)的重要因子。Reinhard等[11]研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性卒中早期（第一個(gè)48小時(shí)）和后期（5～7 d）之間dCA受損逐漸加重，患側(cè)增加較顯著，dCA較差的一側(cè)與后來測得的大腦中動(dòng)脈區(qū)梗死面積增大相關(guān)，與預(yù)后不良相關(guān)。總體而言，CA降低的患者往往容易出現(xiàn)大面積腦梗死，并在缺血性卒中發(fā)生最初階段向?qū)?cè)發(fā)展。Aoi等[19]也發(fā)現(xiàn)，老年慢性缺血性腦梗死患者dCA狀態(tài)與腦萎縮程度和長期機(jī)體功能狀態(tài)相關(guān)，即dCA越好的患者，腦萎縮程度越輕，長期機(jī)體功能狀態(tài)更好。因此，CA有可能成為一個(gè)急性缺血性卒中后評(píng)估臨床預(yù)后的指標(biāo)。

2.3 動(dòng)態(tài)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)與急性顱內(nèi)出血 顱內(nèi)出血患者優(yōu)化治療高血壓的問題仍在爭辯過程中。降壓治療可以防止血腫加大，但是血壓過度降低能夠?qū)е碌凸嘧⒑蛯?duì)預(yù)后不良影響，這可能是早期降壓治療無法改善預(yù)后不良的一個(gè)原因，了解急性顱內(nèi)出血患者CA狀態(tài)能夠?yàn)榕R床降壓治療的時(shí)機(jī)、降壓的力度及預(yù)后提供更多更有效的信息。

Gould等[20]通過研究發(fā)現(xiàn)急性腦出血后CA被部分保留。Oeinck等[21]研究CA時(shí)程及其與臨床預(yù)后的關(guān)系，通過傳遞函數(shù)在低頻范圍內(nèi)的增益（反映CA的速度）和相位（反映CA的阻尼特性）來分析血壓和大腦中動(dòng)脈血流速度的自發(fā)波動(dòng)來評(píng)估dCA。該研究發(fā)現(xiàn)，相位不隨時(shí)間波動(dòng)，雙側(cè)大腦半球和對(duì)照組均無顯著差異。與對(duì)照組相比較，增益始終較高，但是與預(yù)后和臨床因素?zé)o顯著相關(guān)性。在發(fā)病后第1天，病灶側(cè)相位惡化與低血壓和大量腦出血相關(guān)。相位惡化與格拉斯哥昏迷量表評(píng)分得分較低相關(guān)。多變量分析表明，發(fā)病第5天病灶側(cè)相位惡化與臨床預(yù)后不良相關(guān)。這表明，急性腦出血CA的動(dòng)態(tài)時(shí)程特性未發(fā)生改變。但是，個(gè)體相位惡化與大量腦出血、低血壓和預(yù)后不良相關(guān)。CA的阻尼特性廣泛受損，但是與臨床因素和預(yù)后不相關(guān)。

2.4 動(dòng)態(tài)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)與蛛網(wǎng)膜下腔出血蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是發(fā)病率較高的一種卒中形式，約10%的患者在接受治療前就已經(jīng)死亡，其最重要的治療目的之一是防治并發(fā)癥[22]。遲發(fā)性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）是SAH預(yù)后不良的一個(gè)主要原因，既往認(rèn)為是由血管痙攣引起[23]。然而，近來的一些研究對(duì)血管痙攣是引起缺血的唯一原因提出質(zhì)疑，并提出這是一個(gè)多因素過程，CA失調(diào)作為其中一個(gè)構(gòu)成要素。Budohoski等[24]探索dCA對(duì)SAH后DCI的發(fā)生的預(yù)測作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SAH后第一個(gè)5天內(nèi)CA受損能夠預(yù)測DCI。這表明CA受損在DCI的發(fā)生和預(yù)后不良中起到一定的作用。因此，準(zhǔn)確測量腦自動(dòng)調(diào)節(jié)功能不良能夠識(shí)別SAH患者的DCI風(fēng)險(xiǎn)。

SAH患者血壓管理是最為重要的治療手段之一，血壓控制不合理同樣能夠?qū)е碌凸嘧⒒蛘哌^灌注從而引起進(jìn)一步腦損傷。Rasulo等[25]通過連續(xù)評(píng)估CA來探索動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）患者的最佳腦灌注壓，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CA受損持續(xù)時(shí)間在預(yù)后良好患者中為36.5%，在預(yù)后不良患者中為71.6%。腦灌注壓低于最佳腦灌注范圍的持續(xù)時(shí)間在預(yù)后良好患者中為28%，在預(yù)后不良患者中為76%。CA受損持續(xù)時(shí)間與第6個(gè)月的預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。由此看來，在aSAH患者中評(píng)估CA和最佳腦灌注壓是可行的，可能為長期預(yù)后提供重要信息。

2.5 動(dòng)態(tài)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)與煙霧病 Chen等[26]研究煙霧?。╩oyamoya disease，MMD）不同時(shí)期的CA狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)dCA在MMD早期階段開始受損，所有CA參數(shù)與MMD造影分期有良好的相關(guān)性，這可能是隨著MMD逐漸加重至完全閉塞CA損害也逐漸加重。

血運(yùn)重建是一種治療兒童MMD的有效方式，可明顯改善患兒大腦血供情況，但是具有較高的腦缺血事件和灌注損傷風(fēng)險(xiǎn)[27-28]。造成這一高風(fēng)險(xiǎn)的其中一個(gè)至關(guān)重要的因素可能是CA發(fā)生改變的傾向[27-29]。Lee等[30]研究探索了兒童MMD患者術(shù)中最佳腦自動(dòng)調(diào)節(jié)的血壓波動(dòng)范圍。隨著CA測量及分析技術(shù)的不斷發(fā)展，CA監(jiān)測將可能成為術(shù)中維持最佳腦灌注的手段，為手術(shù)成功增加砝碼。

3 結(jié)論

探討了卒中與CA變化的關(guān)系及CA變化對(duì)于指導(dǎo)臨床治療和預(yù)測疾病發(fā)展的重要意義。因此，我們期待更為簡便易實(shí)施、可重復(fù)操作、準(zhǔn)確性高的測量方法，為CA測量與臨床更為緊密的結(jié)合打好基礎(chǔ)，使CA測量成為個(gè)體化治療的重要靶點(diǎn)，為臨床治療及預(yù)后提供更多的參考信息。

1 Jordan JD, Powers WJ. Cerebral autoregulation and acute ischemic stroke[J]. Am J Hypertens, 2012,25:946-950.

2 Paulson OB, Strandgaard S, Edvinsson L. Cerebral autoregulation[J]. Cerebrovasc Brain Metab Rev,1990, 2:161-192.

3 Strandgaard S, Olesen J, Skinhoj E, et al.Autoregulation of brain circulation in severe arterial hypertension[J]. Br Med J, 1973, 1:507-510.

4 Strandgaard S. Autoregulation of cerebral blood flow in hypertensive patients. The modifying influence of prolonged antihypertensive treatment on the tolerance to acute, drug-induced hypotension[J]. Circulation,1976, 53:720-727.

5 Tiecks FP, Lam AM, Aaslid R, et al. Comparison of static and dynamic cerebral autoregulation measurements[J]. Stroke, 1995, 26:1014-1019.

6 Tzeng YC, Lucas SJ, Atkinson G, et al. Fundamental relationships between arterial baroreflex sensitivity and dynamic cerebral autoregulation in humans[J]. J Appl Physiol, 2010, 108:1162-1168.

7 Eames PJ, Blake MJ, Dawson SL, et al. Dynamic cerebral autoregulation and beat to beat blood pressure control are impaired in acute ischaemic stroke[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2002, 72:467-472.

8 Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, et al. Global and regional burden of disease and risk factors,2001:systematic analysis of population health data[J].Lancet, 2006, 367:1747-1757.

9 Willmot M, Leonardi-Bee J, Bath PM. High blood pressure in acute stroke and subsequent outcome. A systematic review[J]. Hypertension, 2004, 43:18-24.

10 Bath P, Chalmers J, Powers W, et al. International Society of Hypertension (ISH):statement on the management of blood pressure in acute stroke[J]. J Hypertens, 2003, 21:665-672.

11 Reinhard M, Rutsch S, Hetzel A. Cerebral autoregulation in acute ischemic stroke[J].Perspectives Med, 2012, 1:194-197.

12 Dawson SL, Panerai RB, Potter JF. Serial changes in static and dynamic cerebral autoregulation after acute ischaemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis, 2003, 16:69-75.

13 Immink RV, van Montfrans GA, Stam J, et al.Dynamic cerebral autoregulation in acute lacunar and middle cerebral artery territory ischemic stroke[J].Stroke, 2005, 36:2595-2600.

14 Saeed NP, Panerai RB, Horsfield MA, et al. Does stroke subtype and measurement technique influence estimation of cerebral autoregulation in acute ischaemic stroke?[J]. Cerebrovasc Dis, 2013, 35:257-261.

15 Powers WJ, Videen TO, Diringer MN, et al.Autoregulation after ischaemic stroke[J]. J Hypertens,2009, 27:2218.

16 Reinhard M, Wihler C, Roth M, et al. Cerebral autoregulation dynamics in acute ischemic stroke after rtPA thrombolysis[J]. Cerebrovasc Dis, 2008, 26:147-155.

17 Aries MJ, Elting JW, De Keyser J, et al. Cerebral autoregulation in stroke:a review of transcranial Doppler studies[J]. Stroke, 2010, 41:2697-2704.

18 Reinhard M, Rutsch S, Lambeck J, et al. Dynamic cerebral autoregulation associates with infarct size and outcome after ischemic stroke[J]. Acta Neurol Scand, 2012, 125:156-162.

19 Aoi MC, Hu K, Lo MT, et al. Impaired cerebral autoregulation is associated with brain atrophy and worse functional status in chronic ischemic stroke[J].PLoS One, 2012, 7:e46794.

20 Gould B, McCourt R, Asdaghi N, et al. Autoregulation of cerebral blood flow is preserved in primary intracerebral hemorrhage[J]. Stroke, 2013, 44:1726-1728.

21 Oeinck M, Neunhoeffer F, Buttler KJ, et al. Dynamic cerebral autoregulation in acute intracerebral hemorrhage[J]. Stroke, 2013, 44:2722-2728.

22 吳江. 神經(jīng)病學(xué)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2010:175-180.

23 Hop JW, Rinkel GJE, Algra A, et al. Case-fatality rates and functional outcome after subarachnoid hemorrhage:a systematic review[J]. Stroke, 1997,28:660-664.

24 Budohoski KP, Czosnyka M, Smielewski P, et al.Impairment of cerebral autoregulation predicts delayed cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage[J]. Stroke, 2012, 43:3230-3237.

25 Rasulo FA, Girardini A, Lavinio A, et al. Are optimal cerebral perfusion pressure and cerebrovascular autoregulation related to long-term outcome in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage?[J]. J Neurosurg Anesthesiol, 2012,24:3-8.

26 Chen J, Liu J, Duan L, et al. Impaired dynamic cerebral autoregulation in moyamoya disease[J]. CNS Neurosci Ther, 2013, 19:638-640.

27 Iwama T, Hashimoto N, Yonekawa Y. The relevance of hemodynamic factors to perioperative ischemic complications in childhood moyamoya disease[J].Neurosurgery, 1996, 38:1120-1126.

28 Uchino H, Kuroda S, Hirata K, et al. Predictors and clinical features of postoperative hyperperfusion after surgical revascularization for moyamoya disease:a serial single photon emission CT/positron emission tomography study[J]. Stroke, 2012, 43:2610-2616.29 Ogawa A, Yoshimoto T, Suzuki J, et al. Cerebral blood flow in moyamoya disease[J]. Acta Neurochir(Wien),1990, 105(1-2):30-34.

30 Lee JK, Williams M, Jennings JM, et al.Cerebrovascular autoregulation in pediatric moyamoya disease[J]. Paediatr Anaesth, 2013, 23:547-556.

【點(diǎn)睛】

本文的主要目的是探索卒中及其他腦血管疾病發(fā)生后腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)狀態(tài)及其對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸的影響。