盛晴 魏瑗 原鵬波 張洪影 趙揚(yáng)玉

（北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191）

胎兒巨細(xì)胞病毒感染1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

盛晴 魏瑗 原鵬波 張洪影 趙揚(yáng)玉

（北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191）

1 臨床資料

1.1 基本資料 孕婦，32歲，G1P0，主因“停經(jīng)23周，發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞病毒感染1周余”收入院?；颊咂剿卦陆?jīng)規(guī)律，7／28天，LMP 2012.3.1，EDC 2012.12. 08。核對(duì)孕周準(zhǔn)確，規(guī)律產(chǎn)檢。

1.2 檢查診斷 孕8＋周時(shí)測(cè)母血CMV-Ig M：60.2 IU／ml（＋）（正常值為0～30 IU／ml），CMVIgG：22 IU／ml（＋）（正常值為0～0.4 IU／ml）。孕9＋5周測(cè)母血CMV-DNA PCR結(jié)果為陰性。孕15＋4周測(cè)母血CMV-Ig M：44.2 IU／ml（－），CMVIgG：3.9 IU／ml（＋）。IgG親和力檢查提示中等程度親和力。孕22＋3周測(cè)母血CMV-Ig M：8.0 IU／ml（－），CMV-IgG：1.1 IU／ml（＋），同日行羊水穿刺術(shù)，羊水CMV-DNA PCR結(jié)果為陽(yáng)性，定量為107copies／ml。超聲篩查胎兒結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯畸形。既往3年前因“泌乳”于北京協(xié)和醫(yī)院確診為高泌乳素血癥，口服溴隱亭2.5mg／d至孕4個(gè)月停藥。患者要求終止妊娠入院。孕23＋5周抽取臍血檢查，CMV-DNA PCR結(jié)果為陰性，CMV-Ig M：9.5 IU／ml（－），CMV-IgG：7.9 IU／ml（＋），同時(shí)取母血和尿液CMV-DNA PCR結(jié)果均為陰性。米非司酮聯(lián)合米索前列醇引產(chǎn)，娩出男性死胎，身長(zhǎng)34 cm，體重730 g，外觀未及明顯畸形。送病理檢查。流產(chǎn)后第3天，復(fù)測(cè)母親尿液CMV-DNA PCR結(jié)果也為陰性。病理結(jié)果回報(bào)：各臟器組織學(xué)結(jié)構(gòu)基本正常，與妊娠月份基本相符。胎兒肺、肝、腎和胎兒臍部組織CMV-DNA PCR檢測(cè)均為陰性。患者流產(chǎn)3個(gè)月后門(mén)診復(fù)查測(cè)母血CMV-Ig M：17.2 IU／ml（－），CMV-IgG：11.2 IU／ml（＋）。

2 討 論

人巨細(xì)胞病毒是引起宮內(nèi)感染的最常見(jiàn)病原體，在活產(chǎn)兒中的發(fā)生率為0.2%～2.2%，由原發(fā)性感染而導(dǎo)致的宮內(nèi)傳播幾率為30%～40%。10%～15%的先天性感染嬰兒在出生時(shí)有包括FGR、小頭畸形、肝脾腫大、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎等癥狀。5%～15%的無(wú)癥狀先天性感染嬰兒將會(huì)發(fā)生感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力損傷、心理運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯等后遺癥。目前診斷原發(fā)性感染主要是依據(jù)出現(xiàn)抗體血清學(xué)轉(zhuǎn)換，或者伴有低IgG親和力的特異性Ig M抗體。本病例孕早期母血測(cè)Ig M陽(yáng)性，IgG中等親和力，提示原發(fā)性感染可能性大。由于潛在的胎兒感染風(fēng)險(xiǎn)以及缺乏有效的治療手段，對(duì)先天性巨細(xì)胞病毒感染的產(chǎn)前診斷就顯得尤為重要。目前產(chǎn)前診斷方法主要有羊膜腔穿刺術(shù)、臍靜脈穿刺術(shù)等。

2.1 羊膜腔穿刺術(shù)及羊水病毒載量測(cè)定在先天性巨細(xì)胞感染中的診斷價(jià)值 SOGC［1］在2010年實(shí)踐指南中將羊水中CMV病毒的分離作為產(chǎn)前診斷胎兒CMV感染的金標(biāo)準(zhǔn)。CMV病毒需要經(jīng)胎盤(pán)傳播、感染腎臟，病毒經(jīng)腎小管分泌和排泄需要約7周的時(shí)間，因此羊膜腔穿刺的最佳時(shí)間應(yīng)在推定母親感染至少7周后且妊娠21周后。羊水CMV載量對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值一直存在爭(zhēng)議。Guerra B等［2］提出PCR定量大于103GE／ml是先天性感染的確證征象，對(duì)是否終止妊娠有建議價(jià)值，而羊水PCR定量大于105GE／ml者均有癥狀，從而確立了羊水中CMV-DNA定量在先天性巨細(xì)胞病毒感染產(chǎn)前診斷中的地位。但Picone O等［3］曾報(bào)道42例孕婦羊水標(biāo)本的CMV-DNA定量分析，其中29例在胎兒期或新生兒期有嚴(yán)重癥狀者羊水CMV-DNA病毒載量中位數(shù)，與其余13名無(wú)嚴(yán)重癥狀者無(wú)顯著性差異。Fabbri E［4］也指出羊水中HCMVDNA病毒載量與胎兒預(yù)后之間缺乏緊密聯(lián)系，主要與母體感染的孕周、宮內(nèi)感染的時(shí)間、羊穿的時(shí)間以及對(duì)胎兒時(shí)期隨訪有關(guān)。本例羊水中PCR定量107copies／ml，因此高度可疑存在CMV的宮內(nèi)感染。

2.2 臍靜脈穿刺術(shù)及臍血檢查在先天性巨細(xì)胞感染中的診斷價(jià)值 由于臍靜脈穿刺存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，目前尚不作為CMV宮內(nèi)感染的常規(guī)診斷。近年來(lái)研究提示臍血檢測(cè)在CMV宮內(nèi)感染診斷及預(yù)后分析上有特殊意義。鄧東銳等［5］曾報(bào)道對(duì)40例Ig M陽(yáng)性的孕婦行臍靜脈穿刺術(shù)，妊娠丟失率無(wú)顯著增加，且臍血CMV-DNA PCR結(jié)果與生后診斷一致。傅文婷等［6］曾報(bào)道對(duì)79例CMV感染的孕婦行臍血檢查，其中3例臍血HCMV mRNA陰性但羊水陽(yáng)性中，2例追蹤至產(chǎn)后證實(shí)無(wú)宮內(nèi)感染，提示臍血的產(chǎn)前診斷價(jià)值優(yōu)于羊水。既往認(rèn)為β2微球蛋白是提示有癥狀HCMV感染的有力指標(biāo)，Benoist G等［7］發(fā)現(xiàn)臍血血小板計(jì)數(shù)每下降104／mm3，預(yù)后不良的優(yōu)勢(shì)比為1.24，證實(shí)胎兒血小板減少可作為預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Fabbri E［8］等曾報(bào)道通過(guò)對(duì)47例孕婦臍血標(biāo)本進(jìn)行包括免疫學(xué)（CD3＋、CD4＋、CD8＋的比例、CD4＋／CD8＋的比例和CD3＋HLA-DR＋）、血液病學(xué)（血小板和白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞的百分比）、生化指標(biāo)（AST、ALT、γ-GT、β2微球蛋白）和病毒學(xué)參數(shù)（HCMV特異性的Ig M、CMV-DNA、p56、p72）的檢測(cè)，結(jié)果顯示感染與未感染胎兒的臍血免疫學(xué)和生化指標(biāo)有顯著性差異。病毒學(xué)感染指標(biāo)Ig M、DNA拷貝數(shù)等，在無(wú)癥狀胎兒組顯著地低于有癥狀組，并提出特異性與非特異性指標(biāo)相結(jié)合是確診和預(yù)后估計(jì)的良好指標(biāo)。這些檢測(cè)結(jié)果不僅提示感染，也對(duì)HCMV所造成的器官損傷及后遺癥有預(yù)測(cè)價(jià)值。本病例通過(guò)臍血CMV-DNA、Ig M均未檢出，提示胎兒可能預(yù)后較好。

2.3 胎盤(pán)及胎兒病理學(xué)檢查 除少數(shù)經(jīng)生殖道感染外，一直以來(lái)都認(rèn)為胎盤(pán)是CMV垂直傳播的最主要途徑，Gabrielli L等［8］曾對(duì)34名在孕20～21周經(jīng)羊水CMV載量＞105／ml的胎兒胎盤(pán)行組織學(xué)檢查，結(jié)果所有的胎盤(pán)、胰腺、87%的肺臟以及腎臟、71%的肝臟、44%的心臟和55%的腦組織均表現(xiàn)為CMV陽(yáng)性。而本病例對(duì)引產(chǎn)后胎兒進(jìn)行的胎盤(pán)檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)CMV-DNA，可能有以下原因：當(dāng)循環(huán)內(nèi)存在中等滴度中和抗體時(shí)，CMV在胎盤(pán)中的感染呈現(xiàn)局灶性［9］；CMV病毒直接穿過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒組織或羊膜腔而胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞未被感染［10］；亦有報(bào)道胎盤(pán)免疫細(xì)胞具有對(duì)CMV的清除作用：CMV通過(guò)其上的gB糖蛋白與樹(shù)突狀細(xì)胞上的DC-SIGN相互作用，介導(dǎo)CMV在胎盤(pán)蛻膜界面的清除，還能與Toll樣受體相互作用引發(fā)由IFN-α／β通路所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，最后，隨著IgG親和力的提高，IgG與病原體形成IgG病毒體復(fù)合，與Mφ上FcγⅠ型受體的連接而清除病毒體［11］。

針對(duì)本病例胎兒的腎臟、肝臟、肺臟的PCR檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)CMV DNA，超聲檢查未見(jiàn)明顯異常，提示即使胎兒足月分娩也可能無(wú)明顯異常，即病毒感染胎兒但并未發(fā)病?？梢杂靡韵聶C(jī)制解釋：①I(mǎi)gG的中和作用：靜脈或臍靜脈穿刺注射HIG可明顯改善胎兒預(yù)后，Ig G可降低母體及胎盤(pán)病毒載量，甚至減少已經(jīng)發(fā)生的影像學(xué)異常，本病例孕25＋周臍血穿刺結(jié)果顯示CMV-IgG＋，提示母體及胎兒體內(nèi)的IgG可能有一定的中和保護(hù)作用［12］；②Guerra B［2］也曾提出當(dāng)CMV-DNA PCR＜168GE／ml時(shí)胎兒未見(jiàn)明顯異常，提示一定載量的巨細(xì)胞病毒可被胎兒的免疫系統(tǒng)清除。此外，針對(duì)DNA的檢測(cè)只能反映病毒DNA某一片段的存在，不能準(zhǔn)確反映其感染活性，也不能作為終止妊娠的依據(jù)［5］。

綜上所述，孕婦羊水病毒分離可作為CMV宮內(nèi)感染的確證指標(biāo)，但其PCR定量與預(yù)后存在爭(zhēng)議，臍血檢查結(jié)果不僅提示感染，也對(duì)HCMV所造成的器官損傷及后遺癥有預(yù)測(cè)價(jià)值，胎兒組織病理也證實(shí)羊水CMV高滴度、臍血PCR陰性并存在中和抗體時(shí)預(yù)后可能較好。對(duì)于高度可疑宮內(nèi)感染的病例需要進(jìn)行個(gè)體化連續(xù)性取材分析，充分知情同意后由患者夫妻雙方討論后決定妊娠結(jié)局。

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編輯：楊芳

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2014-01-28）