康勁，唐立鴻，郭洪波

卒中是一種急驟起病的腦血液循環(huán)障礙性疾病，因具有預(yù)后差、致病致殘率高的特點(diǎn)而嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國目前每年有150萬～200萬新發(fā)卒中病例，且急性缺血性卒中占全部卒中的60%～80%[1]，而在2013年美國心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）報(bào)告顯示，美國每年有61萬新發(fā)與18.5萬復(fù)發(fā)卒中病例，且平均40 s就有1人罹患卒中，約4 min就有1人因卒中而死亡[2]。深入探究影響卒中的危險(xiǎn)因素并加予干預(yù)對(duì)臨床預(yù)后有重要意義。目前已取得公認(rèn)的危險(xiǎn)因素有：高血壓、糖尿病、血脂異常、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高同型半胱氨酸血癥、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、心房顫動(dòng)、吸煙、酗酒、肥胖、無癥狀性頸動(dòng)脈狹窄、年齡等。但近年國內(nèi)外仍有不少學(xué)者提出了一些尚未得到普遍認(rèn)識(shí)的危險(xiǎn)因素，本文旨在對(duì)這些新型危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述。

1 冠狀動(dòng)脈鈣化

冠狀動(dòng)脈鈣化（coronary artery calcifica-tion，CAC）是動(dòng)脈粥樣硬化的一部分。鈣化在粥樣硬化動(dòng)脈中均存在，然而在正常動(dòng)脈管壁則很少見。臨床上及時(shí)檢測CAC并對(duì)其進(jìn)行評(píng)分可早期發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及預(yù)測冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。國外一份關(guān)于30項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析認(rèn)為，CAC能預(yù)測冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)[3]，并且計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）診斷CAC在美國和歐洲的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病一級(jí)預(yù)防中已得到公認(rèn)及廣泛應(yīng)用[4]。盡管如此，近年關(guān)于CAC與卒中的影響卻鮮有報(bào)道。為了解CAC與卒中可能存在的聯(lián)系，2010年Kim等[5]利用Logistic回歸分析CAC與卒中的關(guān)系，在校正其他影響因素外，指出CAC與卒中發(fā)生有明顯相關(guān)性。具有較高CAC值的實(shí)驗(yàn)組與非CAC值增高的對(duì)照組相比，卒中的發(fā)生率風(fēng)險(xiǎn)明顯增高［比值比（odds ratio，OR）1.72，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.05～2.80］。而最近德國學(xué)者Hermann等[6]利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸評(píng)估CAC對(duì)卒中的預(yù)測作用，研究指出在排除年齡、血壓、低密度脂蛋白、糖尿病、吸煙等其他心腦血管經(jīng)典危險(xiǎn)因素外，CAC能獨(dú)立預(yù)測Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Framingham risk score）屬于低危（＜10%）或中危（10%～20%）的人群的卒中發(fā)生。在對(duì)納入的4180例既往無心腦血管疾病的受試者平均觀察（94.9±19.4）個(gè)月，共92例發(fā)現(xiàn)卒中（缺血性卒中82例，出血性卒中10例）?；€中位CAC值分析發(fā)現(xiàn)卒中組患者較無卒中組患者明顯更高（104.8 vs 11.2，P＜0.001），除經(jīng)典危險(xiǎn)因素外，多因素分析同時(shí)證實(shí)CAC作為卒中獨(dú)立預(yù)測因素仍然成立［危險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）1.52，95%CI 1.19～1.92］。

2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素（adiponectin，APN）是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)其具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗糖尿病以及抗炎等作用，在腦血管病中發(fā)揮著重要的保護(hù)作用[7]。近期國內(nèi)學(xué)者實(shí)驗(yàn)研究表明，腦梗死患者其APN水平明顯低于正常對(duì)照組，且梗死病情越重、病灶體積越大、持續(xù)時(shí)間越長，其APN值呈遞減趨勢，差異具有顯著性[8]。但有報(bào)道指出血清APN值水平不能反映腦梗死灶體積的大小[9]。主要是因?yàn)槟X梗死患者血清APN水平的變化，反映的僅僅是腦梗死后APN作為炎癥調(diào)節(jié)因子被消耗的多少變化而已，腦梗死灶的大小不能簡單通過測定APN的水平來判定。然而，APN在卒中的作用影響機(jī)制仍然是存在爭議的。Arregui等[10]一項(xiàng)最新的Meta分析和前瞻性研究表明，在校正其他與APN相關(guān)的卒中危險(xiǎn)因素外，APN水平與卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)缺乏足夠的聯(lián)系。目前我們主要認(rèn)為APN在腦血管病中的神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制如下：①APN能上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮（nitric oxide，NO）合酶表達(dá)，促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，松弛血管平滑肌，調(diào)節(jié)血管舒縮功能，抑制平滑肌細(xì)胞增殖并減少膠原誘導(dǎo)的血小板聚集，從而維持血管內(nèi)皮功能；②APN與內(nèi)皮祖細(xì)胞協(xié)同在體內(nèi)外發(fā)揮促血管發(fā)生和側(cè)支循環(huán)形成的作用；③APN能減少腦血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性因子分泌，與超敏C-反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子-α表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，發(fā)揮APN的抗炎作用[11]。臨床上有望通過提高卒中高危人群血漿APN水平來預(yù)防卒中發(fā)病，這將會(huì)給今后卒中的預(yù)防和治療提供可能的新的干預(yù)靶點(diǎn)。

3 高尿酸血癥

目前國際上對(duì)高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是否是缺血性卒中發(fā)生和轉(zhuǎn)歸不良的危險(xiǎn)因素仍然持有爭議。盡管越來越多的報(bào)道指出，血尿酸增高與卒中的預(yù)后不良有關(guān)，但有個(gè)別研究卻得出相反的觀點(diǎn)。高水平的尿酸可促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇的氧化，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)以及利于氧自由基的生成，進(jìn)而影響動(dòng)脈粥樣硬化。且大量的尿酸會(huì)沉積在血管壁，容易造成血管內(nèi)膜損傷并發(fā)生炎癥反應(yīng)。而尿酸的增加也可能與血小板黏附性增加相關(guān)，進(jìn)而促進(jìn)血栓生成，影響卒中的發(fā)展過程。為評(píng)估尿酸增高與急性卒中之間的關(guān)系，Kim等[12]展開了16項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，對(duì)238 449例成人資料進(jìn)行了系統(tǒng)的Meta分析，其研究結(jié)果為：較正常尿酸組相比，高尿酸組缺血性卒中發(fā)生相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risks，RR）1.47（95%CI 1.19～1.76），缺血性卒中死亡RR 1.26（95%CI 1.12～1.39）。這項(xiàng)研究結(jié)果有力地提示HUA顯著增加缺血性卒中發(fā)生率和死亡率風(fēng)險(xiǎn)。不僅如此，Bos等[13]在鹿特丹研究中對(duì)4385例受試者追蹤調(diào)查8.4年以研究血清尿酸水平與心肌梗死和卒中的關(guān)系，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析表明，校正年齡和性別后，血清尿酸水平處于最高五分位數(shù)者與處于最低五分位數(shù)者相比，其缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增高1．77倍（95%CI 1.10～2.83），這種情況并不能簡單通過校正其他因素而得到改變。不同的是，2002年Chamorro等[14]在連續(xù)881例急性缺血性卒中患者中對(duì)入院時(shí)血清尿酸水平與早期神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸的關(guān)系進(jìn)行了探討，結(jié)果顯示基線血清尿酸水平與入院時(shí)神經(jīng)功能缺損程度和CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）測量的最終梗死體積成反比，提示血清尿酸濃度是出現(xiàn)轉(zhuǎn)歸良好的獨(dú)立預(yù)測因素。血清尿酸濃度每增加60 μmol/L，臨床轉(zhuǎn)歸良好的概率增加12%。尿酸作為保護(hù)因子，其可能的機(jī)制是：尿酸是人體內(nèi)數(shù)量最多的水溶性抗氧化物，具有非常強(qiáng)的抗氧化作用，能保護(hù)細(xì)胞外超氧化物歧化酶和清除卒中過程中產(chǎn)生的大量自由基。近期的一項(xiàng)臨床預(yù)試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，結(jié)合靜脈溶栓重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）和外源性尿酸干預(yù)的綜合療法是安全的，其可阻止尿酸水平的早期下降，并降低脂質(zhì)過氧化作用[15]。系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)在損傷血管，由于較小的血管比大血管更容易發(fā)生堵塞，因此卒中累及小血管的概率明顯高于較大的血管[17]。美國Lee等[18]對(duì)既往12項(xiàng)研究的48 596例受試者進(jìn)行Meta分析表明，在排除其他心腦血管危險(xiǎn)因素外，尿微量白蛋白的出現(xiàn)伴隨更高的卒中風(fēng)險(xiǎn)（RR 1.92，95%CI 1.61～2.28；P＜0.001）。在多因素回歸分析方面，高血壓患者出現(xiàn)微量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)較血壓正常的患者高5倍（95%CI 1.13～21.90，P＜0.05），而糖尿病患者出現(xiàn)微量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病患者高27.1倍（95%CI 9.58～76.82，P＜0.01）。由此可見，微量白蛋白尿的發(fā)生往往與糖尿病、高血壓相關(guān)，且在卒中的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[19]。Cho等[20]對(duì)361例卒中患者進(jìn)行回顧性試驗(yàn)，證實(shí)卒中早期（72 h內(nèi)）出現(xiàn)微量白蛋白尿的患者其早期神經(jīng)功能惡化和出血性轉(zhuǎn)化更高。還有報(bào)道指出，在急性期卒中發(fā)生時(shí)，尿微量白蛋白的出現(xiàn)被證實(shí)是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子，而且尿微量白蛋白伴隨C反應(yīng)蛋白的增高與炎癥反應(yīng)有關(guān)[21]，可見尿微量白蛋白的出現(xiàn)涉及多種損傷機(jī)制。臨床上預(yù)防卒中的發(fā)生及改善預(yù)后除治療血管病變等因素外，改善蛋白尿也將是一個(gè)可能的選擇[22]。

4 尿微量白蛋白

近年資料顯示，檢測尿微量白蛋白（urinary microalbumin，mAlb）有望成為一個(gè)既經(jīng)濟(jì)又方便的預(yù)防及篩查卒中的手段。微量白蛋白尿（30～300 mg/24 h）作為高血壓的靶器官損害的表現(xiàn)之一[16]，尿中出現(xiàn)微量白蛋白常發(fā)生于腎功能損傷、糖尿病腎病、高血壓等患者。它是腎臟和心血管系統(tǒng)改變的早期征象，并可認(rèn)為是動(dòng)脈病變的預(yù)兆。尿微量白蛋白出現(xiàn)在血液

5 體溫

腦缺血、缺氧常常引起神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的改變，出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙。而體溫則是局灶性或全腦缺血后影響神經(jīng)細(xì)胞損傷嚴(yán)重程度的一個(gè)重要因素，機(jī)體發(fā)熱通過多種機(jī)制可直接或間接與卒中有關(guān)，值得一提的是，高溫后腦代謝率的增加是一個(gè)重要的不良因素。在37℃以上時(shí)，體溫每升高1℃，腦代謝率增加13%[23]。炎癥與感染常是卒中的誘因，因此可通過發(fā)熱這一抗炎癥反應(yīng)的指征來判斷卒中的情況。一項(xiàng)最新的薈萃分析表明，入院24 h內(nèi)發(fā)熱的缺血性卒中患者其1個(gè)月內(nèi)的死亡率是非發(fā)熱患者的1倍以上[24]。Tiainen等[25]對(duì)985例使用靜脈溶栓治療的急性卒中患者觀察體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和C反應(yīng)蛋白，研究發(fā)現(xiàn)在首個(gè)24 h內(nèi)體溫升高的患者其溶栓效果更差及預(yù)后不良（OR 0.66/℃；95%CI 0.45～0.95；P=0.03）。與此不同的是，一份來自卑爾根的前瞻性研究分析入院6 h內(nèi)體溫下降伴隨卒中的嚴(yán)重程度增加[26]。這也和Boysen等[27]的報(bào)道基本一致。因此，在對(duì)急性發(fā)熱的卒中患者進(jìn)行亞低溫治療時(shí)需要同時(shí)考慮超聲溶栓的治療溫度這一因素。但毫無疑問的是，亞低溫治療是目前較為可靠、安全的一種腦保護(hù)措施[28]，而高劑量的撲熱息痛也將有望成為一種有效，安全且便宜的治療急性卒中的手段[29]。

6 氧化三甲胺

在人體進(jìn)食后，某些腸道細(xì)菌在消化營養(yǎng)物卵磷脂（磷脂酰膽堿）時(shí)容易生成副產(chǎn)物氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO），這是一種有助于引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的物質(zhì)。TMAO能使膽固醇進(jìn)入血管壁，干擾膽固醇正常的新陳代謝，從而造成脂肪堆積，容易引起致命的心腦血管疾病。Hazen等[30]對(duì)4000多例在克利夫蘭醫(yī)院進(jìn)行心臟評(píng)估的成人隨訪3年后測定了受試者的TMAO水平后發(fā)現(xiàn)，血TMAO水平較高與隨后3年死亡和非致死性心臟病發(fā)作或卒中風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)（HR 2.54；95%CI 1.96～3.28）。這些結(jié)果佐證了Hazen等[31]之前發(fā)表在Nature雜志的另一項(xiàng)研究的結(jié)果：腸道菌群對(duì)一種見于動(dòng)物產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)相似營養(yǎng)物（肉堿）的代謝與TMAO產(chǎn)生及心腦血管疾病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)。但當(dāng)這些相同的受試者被給予短期廣譜抗生素抑制腸道菌群時(shí)，他們的TMAO水平被抑制，并且沒有更多的TMAO形成。因此，測定血TMAO水平將有望成為猜測心腦血管風(fēng)險(xiǎn)的有效方法，對(duì)臨床預(yù)防心肌梗死與卒中有重要意義。通過繼續(xù)研究開發(fā)一種清除TMAO合成細(xì)菌的抗生素，抑或服用益生菌促進(jìn)不會(huì)產(chǎn)生TMAO的細(xì)菌增長，或者通過基因技術(shù)控制腸道細(xì)菌產(chǎn)生TMAO，這些都可能為今后治療提供新的干預(yù)靶點(diǎn)。

卒中是常見的腦血管疾病[32]。積極尋找更有效的防治策略始終是對(duì)醫(yī)學(xué)界的挑戰(zhàn)。目前無論是對(duì)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素還是新的危險(xiǎn)因素，我們的重視程度都遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。必須意識(shí)到的是，我們?cè)趯?duì)傳統(tǒng)公認(rèn)的卒中危險(xiǎn)因素加以干預(yù)時(shí)，仍有部分情況不容樂觀。只有對(duì)潛在的危險(xiǎn)因素更多地認(rèn)識(shí)，找出積極應(yīng)對(duì)的方法，才能使卒中得到更好的治療。這將值得期待。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2010, 43:146-153.

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【點(diǎn)睛】

通過介紹卒中新型危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展，有望促進(jìn)臨床上嘗試多途徑干預(yù)卒中，將給卒中的預(yù)防和預(yù)后帶來益處。