車景華，李曉久，陳曉虹

1 病例介紹

患者，男性，61歲，因“四肢無力、酸痛8 h”于2013年2月25日入院。患者于入院當日凌晨1時許醒來欲如廁時發(fā)現不能自行坐起，需家人幫助下方能站立、行走，覺肢體無力，四肢肌肉酸痛感，下肢重于上肢，四肢無顏色、溫度改變，無腫脹、麻木，四肢關節(jié)無疼痛、腫脹，無意識及言語障礙，無尿便失禁，尿色淡黃透明，無發(fā)熱、腹瀉。休息后不見緩解，未經任何治療，于當日9時許就診于我院，門診以“肌無力原因待查”收入病房。

既往史：發(fā)病前一個半月（48 d前）患者因“腦梗死”開始服用阿托伐他汀10 mg/d、硫酸氫氯吡格雷50 mg/d、馬來酸左旋氨氯地平片2.5 mg/d，同時因泌尿系感染尚服用頭孢克肟膠囊200 mg/d（共14 d）。患者腦梗死發(fā)病時左側肢體肌力5級，右側肢體輕癱試驗陽性，治療后患者肌力基本恢復正常。治療前其血清總膽固醇：5.28 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇：4.63 mmol/L，甘油三酯及高密度脂蛋白膽固醇正常，肝腎功能正常?；颊咂剿責o肌痛及肌病史，用藥前未化驗肌酶。治療13 d后血清總膽固醇恢復正常、低密度脂蛋白膽固醇略高（3.74 mmol/L），肝功能、腎功能正常。出院后患者繼續(xù)服用他汀及控制血壓藥物，劑量同前，并服用銀杏葉軟膠囊3粒/日，直至本次住院。本次就診2周前患者因牙痛，自服羅紅霉素300 mg/d（14 d）。

既往史：患者有高血壓病史多年，不規(guī)律服用降壓藥物，血壓控制在150/90 mmHg左右，否認冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病史及肝腎疾病史。長期吸煙，約20支/日；偶爾少量飲酒。

入院查體：生命體征平穩(wěn)，右上肢血壓173/108 mmHg，左上肢血壓168/100 mmHg；心、肺、腹查體未見明顯異常。神經系統(tǒng)查體：腦神經未見異常，雙上肢近端肌力4-級，遠端肌力4級，雙下肢肌力近端3級、遠端肌力4-級，雙下肢股四頭肌壓痛明顯，骨盆帶肌無力表現為獨立坐起困難，四肢肌張力正常，淺深感覺及四肢腱反射對稱存在，雙側巴賓斯基征（－）。

輔助檢查：血液化驗提示肌酶譜異常（表1），腎功能正常。C反應蛋白、血沉、尿便常規(guī)均未見明顯異常。頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）（2013-02-25）提示腦實質多發(fā)腔隙性腦梗死；心電圖：竇性心律，非特異性室內傳導延遲，ST段抬高，非特異性T波異常（與既往心電圖類似）；肌電圖：雙側脛神經、腓神經傳導速度正常。

入院診斷：他汀類相關性肌?。⊙卓赡苄源螅?/p>

高血壓?。O高危組）

多發(fā)性腦梗死（陳舊性）

治療經過：入院后立即停用阿托伐他汀、羅紅霉素，并予大劑量維生素C靜脈補液（5%葡萄糖500 ml、維生素C2.5 g，10%氯化鉀5 ml/d靜脈滴注），同時給予馬來酸左旋氨氯地平片2.5 mg/d，硫酸氫氯吡格雷50 mg/d，14 d后患者肌力基本恢復正常，同時肌痛消失，肌酶譜也恢復為正常（表1）。出院后未再復發(fā)。

表1 患者血液化驗肌酶譜變化情況

出院診斷：他汀類相關性肌病（肌炎）

高血壓?。O高危組）多發(fā)性腦梗死（陳舊性）

2 討論

他汀類藥物相關性肌病（statin-associated myopathy，SAM）[1]是指任何與他汀類藥物相關的肌肉癥狀，如肌無力、肌肉酸痛等，主要分為3類：肌痛、肌炎、橫紋肌溶解癥。肌痛患者一般不伴有肌酶升高；肌炎患者有肌肉疼痛、不適的癥狀伴有肌酶的升高；血清肌酶異常升高是橫紋肌溶解癥診斷的必備條件之一，超過正常值上限的10倍以上[2-3]，且伴有腎功能衰竭等癥狀，預后差。臨床觀察發(fā)現，他汀類藥物治療的患者肌肉癥狀發(fā)生率為1.5%～3.0%，且肌毒性的風險隨著年齡的增加而增加，近些年來，國內外陸續(xù)有他汀類藥物導致肌炎的相關文獻報道[4-6]。目前常用的他汀類藥物發(fā)生肌病的風險大致相同，但西立伐他汀引起肌肉損害的風險（包括橫紋肌溶解和死亡）比其他他汀類藥物高5～7倍，因而已被停止使用，其次為辛伐他汀[1]。近年來，阿托伐他汀所致的相關性肌病報道也逐漸增多[7-11]，應引起臨床醫(yī)師的注意。本病例患者有他汀類藥物應用史，服藥期間出現肌痛、肌無力及肌酸激酶、肌紅蛋白升高數倍，腎功能一直正常，停藥后未予特殊治療半個月后肌無力等表現明顯好轉，肌酶恢復正常，故上述臨床經過支持肌炎及他汀類藥物相關性肌病的診斷。

目前的研究認為他汀類藥物誘發(fā)肌病的相關因素有：慢性腎功能不全、糖尿病等；大量飲用葡萄柚汁、酗酒；圍術期；急性病毒感染；嚴重創(chuàng)傷；甲狀腺功能低下[12]；老年[13]（年齡＞80歲，纖弱瘦小者）等。此外，大多數他汀類藥物在肝臟經細胞色素P450同工酶CYP3A4代謝降解，故對CYP3A4酶有競爭性抑制作用或能影響CYP3A4酶活性的藥物可減少該酶對他汀類藥物的降解活性，從而增加他汀類藥物的肌肉損害性，因此合并用藥也是導致他汀類藥物誘發(fā)肌病的重要因素。這些藥物主要包括大環(huán)內酯類抗生素（紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素）、抗真菌藥（酮康唑、伊曲康唑）、抗凝藥（華法林、雙香豆素）、強心苷類（地高辛）、維生素類（尼克酸）、其他降脂藥（吉非貝特）、免疫抑制劑（環(huán)孢素、他克羅姆）[14]等。本患者除阿托伐他汀與羅紅霉素合并用藥外，無上述其他疾病史及相關影響因素，故合并應用羅紅霉素可能為患者發(fā)生肌病的重要原因。美國一項研究表明[15]，在老年人群中，他汀類與克拉霉素或紅霉素同時應用可升高他汀類藥物的毒性反應風險，此項基于人群的隊列研究納入了年齡＞65歲的他汀類持續(xù)應用者，并對同時應用克拉霉素（72 591例）或紅霉素（3267例）的受試者和同時應用阿奇霉素者（68 478例）進行了比較。主要轉歸為抗生素處方開具30 d內因橫紋肌溶解而住院治療。結果顯示，阿托伐他汀（73%）為最常開具的他汀類，其次為辛伐他汀和洛伐他汀。與阿奇霉素相比，他汀類和克拉霉素或紅霉素同時應用與橫紋肌溶解住院風險升高具有相關性［絕對風險升高0.02%；相對危險度（relative risk，RR）2.17］，同時亦與急性腎損傷（絕對風險升高1.26%，RR 1.78）和全因死亡風險升高相關（絕對風險升高0.25%；RR 1.56）。

在眾多的他汀類藥物中，阿托伐他汀是一種新合成的他汀類降脂藥物，相對其他他汀類藥物，其降脂作用較強，其抗動脈粥樣硬化的有益作用和安全性已在各年齡組患者群體的研究中得到證實[16-20]。尤其在安全性方面，一項研究[20]對61例年齡≥80歲、頸動脈彩色多普勒超聲檢測有動脈粥樣硬化性疾病，肝腎功能正常、肌酸激酶正常，以往未使用過他汀類藥物者的研究顯示，每天使用20 mg的阿托伐他汀治療，即使給予80歲以上高齡患者長期使用，隨訪5年以上，只有2例患者因肌肉相關不良反應自動退出，其余患者肌酶較治療前變化差異無顯著性，此外，肝功能及腎功能指標治療前后也無明顯變化，不良反應發(fā)生率僅為3.4%。然而，近期伊朗一項研究提示，在主要由使用阿托伐他汀組成的他汀類使用人群的不良反應發(fā)生情況中，與肌肉相關的不良反應發(fā)生率為9.5%[21]。2010年《血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識》推薦：長期服用他汀類藥物期間，應結合患者的臨床表現監(jiān)測可能的不良反應；多種藥物聯合使用時，應注意藥物配伍的安全性；如果監(jiān)測指標持續(xù)異常并排除其他影響因素，或出現指標異常相應的臨床表現，應及時減藥或停藥觀察（參考：肝酶超過3倍正常上限，肌酶超過5倍正常上限）[22]。

本例腦梗死患者為老年前期，服用的他汀類藥物為阿托伐他汀，且服藥時間短、用藥劑量?。?0 mg/d），也未與其他類降脂藥物聯合應用，故可進一步排除其他導致肌病的誘發(fā)因素。本病例提示即便是應用較為安全的他汀類藥物及劑量較小，當與紅霉素同時應用時，其肌病的風險仍可能明顯升高，臨床上應注意監(jiān)測可能的不良反應，如觀察有無肌無力、肌痛的表現及及時檢測肝酶、肌酶等血液化驗指標。

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