鄧鵬朋，王麗麗，黃龍江，滕大為

（青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島266042）

雙環(huán)［3.2.1］辛烷類(lèi)化合物，尤其是氮雜或氧雜類(lèi)廣泛存在于活性藥物分子結(jié)構(gòu)和天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中［1］，能治療肥胖、認(rèn)知缺陷、老年癡呆癥等神經(jīng)退行性疾病，還可作為5－HT1A拮抗劑［2－3］和阿片受體拮抗劑［4］等。在藥物化學(xué)研究中，該類(lèi)雙環(huán)可以作為很多單雜環(huán)的生物電子等排體。因此，近年來(lái)有關(guān)其合成方法和應(yīng)用得到了廣泛的研究。

作者在此以降冰片烯－2－酰胺（化合物Ⅰ）為原料，經(jīng)霍夫曼降解、氨基保護(hù)、雙鍵臭氧化、芐胺的還原氨化等系列反應(yīng)得到氮雜目標(biāo)產(chǎn)物N－Boc－6－氨基－3－芐基－3－氮雜雙環(huán)［3.2.1］辛烷（化合物Ⅴ），并優(yōu)化了關(guān)鍵反應(yīng)步驟霍夫曼降解和雙鍵臭氧化反應(yīng)，得到了一條較佳的合成工藝路線(xiàn)，為以其為母核的化合物庫(kù)的合成和活性研究奠定了基礎(chǔ)。具體合成路線(xiàn)如下：

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 主要試劑和儀器

薄層層析用硅膠板、柱層析用硅膠（200～300目），青島海洋化工廠；其它試劑均為化學(xué)純，所用溶劑均經(jīng)常規(guī)干燥。

YP－3002型電子天平，上海越平科學(xué)儀器有限公司；RE－2000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；Bruke 500M型NMR儀，德國(guó)布魯克公司；SW－018型臭氧發(fā)生器，青島維斯特電子凈化設(shè)備有限公司。

1.2 合成方法

1.2.1 2－氨基降冰片烯（化合物Ⅱ）的合成［5－8］

在1 000mL圓底燒瓶中加入50g（0.365mol）降冰片烯－2－酰胺、141g（0.438mol）二乙酸碘苯、500mL乙酸乙酯、500mL乙腈、250mL水，在10℃下攪拌約15min，然后升溫至30℃攪拌過(guò)夜，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。用乙酸乙酯（500mL×3）萃取，收集有機(jī)相并用500mL飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后旋干溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析后得33.8g白色固體即化合物Ⅱ，收率85%。

1.2.2 N－Boc－2－氨基雙環(huán)［2.2.1］－5－庚烯（化合物Ⅲ）的合成

在500mL圓底燒瓶中加入20g（0.183mol）化合物Ⅱ、500mL乙酸乙酯，滴加三乙胺顯堿性，冰浴下滴加47.9g（0.220mol）（Boc）2O，攪拌30min，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入100mL水，分出有機(jī)相。水相用乙酸乙酯（100mL×2）萃取，合并有機(jī)相并用50 mL飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后旋干溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析后得36.4g白色固體即化合物Ⅲ，收率95%。

1.2.3 雙醛（化合物Ⅳ）的合成

將20g（0.096mol）化合物Ⅲ用100mL二氯甲烷溶解于500mL三口圓底燒瓶中并用液氮冷卻至－78℃，在該溫度下緩慢通入臭氧至溶液變成并保持藍(lán)色，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。用氬氣排除三口瓶中多余的臭氧，滴加59.5g（0.96mol）二甲基硫醚，反應(yīng)一段時(shí)間后冷卻到室溫，加入60mL水洗滌，水相再用二氯甲烷（100mL×3）萃取，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后旋干溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析后得17.7g化合物Ⅳ，收率77%。

1.2.4 N－Boc－6－氨基－3－芐基－3－氮雜雙環(huán)［3.2.1］辛烷（化合物Ⅴ）的合成

將20g（0.083mol）化合物Ⅳ用100mL二氯甲烷溶解于500mL圓底燒瓶中，冰浴下加9.32g（0.087mol）芐胺，攪拌0.5h后緩慢加入44.76g（0.21mol）三乙酰氧基硼氫化鈉，攪拌1h，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。在布氏漏斗上墊硅藻土，對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行抽濾，濾液旋干，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析后得23.27g白色固體即目標(biāo)化合物Ⅴ，收率89%。

2 結(jié)果與討論

2.1 霍夫曼降解的優(yōu)化

常規(guī)的霍夫曼降解是用次溴酸鈉將一級(jí)酰胺轉(zhuǎn)化為中間產(chǎn)物異氰酸酯，異氰酸酯水解釋放二氧化碳，同時(shí)生成少一個(gè)碳原子的伯胺。本研究采用該方法時(shí)發(fā)現(xiàn)沒(méi)有目標(biāo)產(chǎn)物生成，可能是因?yàn)樯傻拇武逅徕c具有氧化性與雙鍵發(fā)生了反應(yīng)，導(dǎo)致未能生成目標(biāo)產(chǎn)物且產(chǎn)物復(fù)雜。故嘗試了一種應(yīng)用較少的霍夫曼降解試劑二乙酸碘苯，其作用機(jī)理如下：伯酰胺中氮原子上的孤電子對(duì)進(jìn)攻親電的超共價(jià)碘，同時(shí)失去二乙酸根得到中間體，經(jīng)重排得到異氰酸酯，再在水中脫二氧化碳得到伯胺。

以二乙酸碘苯為霍夫曼降解試劑，進(jìn)一步考察反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等對(duì)反應(yīng)收率的影響，得到了較佳的霍夫曼降解反應(yīng)條件為：以V乙腈∶V乙酸乙酯∶V水＝2∶2∶1為溶劑，在30℃攪拌24h，反應(yīng)收率達(dá)到85%。

2.2 雙鍵氧化制備雙醛的優(yōu)化

雙鍵氧化斷裂生成雙醛的方法有四氧化鋨／高碘酸鈉法［9］、2，6－二甲基吡啶法和臭氧氧化法［10］等?？紤]到臭氧作為氧化劑時(shí)，不僅操作簡(jiǎn)單、收率高、產(chǎn)物純化簡(jiǎn)單而且基本無(wú)廢物排放，符合綠色環(huán)保的化學(xué)發(fā)展理念，同時(shí)成本也較低，因此，本研究選擇臭氧氧化法合成雙醛。

3 結(jié)論

以降冰片烯－2－酰胺為原料，經(jīng)霍夫曼降解、氨基保護(hù)、雙鍵臭氧化、芐胺的還原氨化等反應(yīng)制備N(xiāo)Boc－6－氨基－3－芐基－3－氮雜雙環(huán)［3.2.1］辛烷，通過(guò)對(duì)反應(yīng)的關(guān)鍵步驟進(jìn)行優(yōu)化，目標(biāo)產(chǎn)物的總收率達(dá)到55.3%。該方法簡(jiǎn)單，操作容易且收率較高，為后續(xù)的化合物庫(kù)合成與活性研究奠定了基礎(chǔ)。

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