余勇飛，賈復(fù)敏，魏衡，張麗，阮清源，宋林，尹虹祥，周瑞，許康

重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療房顫急性缺血性卒中的臨床研究

余勇飛，賈復(fù)敏，魏衡，張麗，阮清源，宋林，尹虹祥，周瑞，許康

目的：探討重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓治療房顫及非房顫急性缺血性卒中患者的療效及安全性。方法：納入rt-PA靜脈溶栓治療發(fā)病4.5 h內(nèi)急性缺血性卒中患者61例，分為房顫組22例和非房顫組39例。比較2組的基線特征，采用NIHSS及mRS量表評(píng)定溶栓前及溶栓后2 h、24 h、7 d、90 d的療效。結(jié)果：房顫組男性人數(shù)、起病至開始溶栓時(shí)間均低于非房顫組，首次收縮壓高于非房顫組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＜0.05）。2組溶栓后2 h、24 h、7 d NIHSS評(píng)分、7 d療效、90 d mRS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。結(jié)論：rt-PA治療房顫急性缺血性卒中患者療效及安全性與非房顫患者相當(dāng)。

重組組織型纖溶酶原激活劑；急性缺血性卒中；靜脈溶栓；心房顫動(dòng)

急性缺血性卒中具有高發(fā)病率、高致殘率及高致死率的特點(diǎn)，嚴(yán)重危害全球人群健康。重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）目前被證實(shí)是治療超早期缺血性卒中最有效的藥物。心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）所致缺血性卒中在TOAST分型多為心源性腦栓塞（cardiogenic cerebral embolism，CCE），其使用rt-PA靜脈溶栓的療效和安全性尚存爭(zhēng)議。本研究擬納入rt-PA靜脈溶栓治療的房顫和非房顫性急性缺血性卒中患者，進(jìn)行對(duì)比分析，為合理制定溶栓治療策略提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性研究納入2007年7月至2012年10月我科采用rt-PA靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者61例。其中，有持續(xù)性或陣發(fā)性房顫的患者22例為房顫組，無(wú)房顫的患者39例為非房顫組。

1.2 方法

1.2.1 溶栓治療標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 溶栓標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲；發(fā)病4.5 h內(nèi)；腦功能損害的體征持續(xù)存在超過(guò)1 h，且比較嚴(yán)重；顱腦CT已排除顱內(nèi)出血，且無(wú)早期大面積腦梗死影像學(xué)改變；患者或家屬簽署溶栓知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；近3個(gè)月內(nèi)有頭顱外傷史；近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；近2周內(nèi)進(jìn)行過(guò)大的外科手術(shù)；近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺；②近3個(gè)月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死史，但不包括陳舊小腔隙性腦梗死而未遺留神經(jīng)功能體征；③嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者；④體檢發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)性出血或外傷（如骨折）的證據(jù)；⑤已口服抗凝藥，且INR＞1.5；48 h內(nèi)接受過(guò)肝素治療（APTT超出正常范圍）；⑥血小板計(jì) 數(shù) 低 于 100×109/L， 血 糖＜2.7 mmol/L；⑦血壓：收縮壓＞ 180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓＞100 mmHg；⑧妊娠；⑨不合作。

1.2.2 藥物選擇及使用方法 溶栓藥物采用德國(guó)勃林格殷格翰醫(yī)藥公司生產(chǎn)的rt-PA（商品名愛(ài)通立）。藥物劑量為0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余靜脈滴注維持1 h。同時(shí)均使用依達(dá)拉奉抗自由基及急性腦梗死常規(guī)治療。

1.2.3 觀察指標(biāo) 年齡、性別、血壓、血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、心電圖；溶栓前及溶栓后24 h凝血4項(xiàng)；溶栓前及溶栓后24 h、7 d頭顱CT檢查；采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）標(biāo)準(zhǔn)，記錄溶栓前及溶栓后2 h、24 h、7 d的NIHSS評(píng)分；溶栓后90 d改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分；溶栓后90 d死亡率、出血并發(fā)癥發(fā)生率。

1.2.4 療效評(píng)價(jià) 依據(jù)NIHSS評(píng)分將臨床轉(zhuǎn)歸劃分為4個(gè)等級(jí)：①顯著有效：NIHSS分值減少≥8分，或NIHSS分值為0～1；②有效：NIHSS分值減少4～7分；③無(wú)變化：NIHSS分值增加及減少≤3分；④惡化：NIHSS分值增加≥4分，或死亡。依據(jù)mRS分值，溶栓后90 d臨床轉(zhuǎn)歸分為：良好0～1分；不良2～6分。癥狀性顱內(nèi)出血：顱內(nèi)出血致臨床癥狀惡化，NIHSS分值增加≥4分或死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料比較采用x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，檢驗(yàn)，雙側(cè)＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

房顫組22例（36.07%），男 7例（31.82%），女15例；年齡51～79歲，平均（68.41±8.97）歲；持續(xù)房顫18例，陣發(fā)性房顫4例；合并原發(fā)性高血壓病15例（68.18%），糖尿病2例（9.10%）；基線NIHSS評(píng)分為（20.64±7.67）分；首次收縮壓（170.55±35.09）mmHg，首次舒張壓（93.95±19.44）mmHg；起病至開始溶栓時(shí)間（157.99±48.09）min。非房顫組39例（63.93%），男28例（71.79%），女11例；年齡46～80歲，平均（63.82±9.40）歲；合并原發(fā)性高血壓病31例（79.49%），合并糖尿病9例（23.08%）；基線NIHSS評(píng)分為（15.44±8.75）min；首次收縮壓（152.79± 25.96）mmHg，首次舒張壓 （88.82± 14.33）mmHg；起病至開始溶栓時(shí)間（192.62±55.04）分。2組比較，男性比例有顯著性差異（=0.002），基線NIHSS評(píng)分、首次收縮壓、起病至開始溶栓時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.023，0.028，0.017）。

2.2 溶栓前后NIHSS評(píng)分比較

房顫組溶栓2 h、24 h、7 d后NIHSS評(píng)分分別為（14.00±7.52）分、（13.91± 8.29）分、（12.27±9.59）分，與溶栓前比較，各時(shí)間點(diǎn)均有顯著性差異（＜0.01）；非房顫組溶栓2 h、24 h、7 d后NIHSS評(píng)分分別為（10.03±9.47）分、（10.77±10.35）分、（9.54±9.94）分，與溶栓前比較，各時(shí)間點(diǎn)均有顯著性差異（＜0.01）。

2.3 2組溶栓后7 d療效比較

房顫組顯著有效11例，有效4例，無(wú)變化5例，惡化2例，總有效率68.18%；非房顫組顯著有效15例，有效8例，無(wú)變化10例，惡化6例，總有效率58.97%；2組療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2＝0.508，＝0.476）。

2.4 2組溶栓后90 d mRS評(píng)分比較

房顫組mRS評(píng)分良好8例（36.4%），不良14例（63.6%）；非房顫組mRS評(píng)分良好14例（35.9%），不良25例（64.1%）；2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2＝0.001，＝0.971）。

2.5 2組安全性比較

房顫組死亡2例（9.10%），腦出血4例（18.18%），其中癥狀性腦出血1例（4.55%），消化道出血4例（18.18%）；非房顫組死亡2例（5.13%），腦出血3例（7.69%），其中癥狀性腦出血 1例（2.56%），消化道出血2例（5.13%）；2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

3 討論

CCE約占缺血性卒中的20%，其中的50%的病因?yàn)榉前昴げ⌒孕姆款潉?dòng)[1]。研究表明，房顫可使卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加5倍。本研究中接受rt-PA靜脈溶栓治療的房顫組患者占36.07%，說(shuō)明房顫急性缺血性卒中患者更易于獲得溶栓治療；且房顫組起病至開始溶栓時(shí)間小于非房顫組，考慮與CCE的發(fā)病特點(diǎn)相關(guān)：CCE患者多在活動(dòng)中急驟起病，迅速達(dá)到高峰，易被及時(shí)識(shí)別并引起重視，更易在時(shí)間窗內(nèi)到達(dá)醫(yī)院接受溶栓治療。房顫組的基線NIHSS評(píng)分高于非房顫組，考慮由于房顫時(shí)，心房?jī)?nèi)血流緩慢瘀滯、湍流，形成的附壁血栓體積較大，脫落后阻塞頸內(nèi)動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈等大血管而引起大面積腦栓塞，產(chǎn)生嚴(yán)重的臨床癥狀，且易于繼發(fā)顱內(nèi)出血，往往導(dǎo)致不良的臨床結(jié)局[2]。房顫組中女性患者比例高于男性，非房顫組則相反。房顫組的首次收縮壓高于非房顫組。

rt-PA是一種蛋白酶，由重組DNA技術(shù)生產(chǎn)，為單鏈分子的一種糖蛋白，其使纖溶酶原通過(guò)分裂一個(gè)精氨酸-纈氨酸鍵轉(zhuǎn)化為纖溶酶，然后纖溶酶可使纖維蛋白水解成可溶性物質(zhì)。當(dāng)纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合時(shí)，rt-PA的活性比纖維蛋白不存在時(shí)高2或3倍。這種相對(duì)專一性使rt-PA偏好溶解局部的血凝塊，而對(duì)于循環(huán)中游離型纖溶酶原的激活程度小[3]。rt-PA對(duì)血栓的選擇性高、半衰期短、無(wú)抗原性，是迄今為止唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于急性腦梗死的溶栓藥物。

rt-PA已被指南推薦為急性缺血性卒中超早期的一線治療藥物[4]。但目前房顫急性缺血性卒中患者使用rt-PA靜脈溶栓治療的效果和安全性尚存在爭(zhēng)議。Kimura等[5]的研究表明，由于房顫形成的栓子體積較大，而且是陳舊性的，對(duì)rt-PA治療不敏感，因而經(jīng)溶栓治療的房顫者較無(wú)房顫者臨床結(jié)局差；另一項(xiàng)研究表明，房顫是rt-PA溶栓治療后血管不能再通的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[6]。與之相反，Yamaji等[7]對(duì)心臟附壁血栓成分的研究表明，富含纖維蛋白的心源性栓子比主要由血小板和內(nèi)皮細(xì)胞組成的動(dòng)脈粥樣硬化性血凝塊對(duì)纖溶劑更為敏感；Molina等[8]研究表明，心源性腦栓塞溶栓再通率更高、更完全。本研究表明2組溶栓后2 h、24 h、7 d NIHSS評(píng)分較溶栓前均有顯著改善，說(shuō)明對(duì)于房顫及非房顫急性缺血性卒中的患者，在時(shí)間窗內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療均能獲益；溶栓后2 h、24 h、7 d 2組NIHSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，溶栓后7 d 2組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，溶栓后90 d 2組mRS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明rt-PA治療房顫急性缺血性卒中患者與非房顫患者療效相當(dāng)。

與動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成不同，房顫引起的CCE起病急驟，在短時(shí)間內(nèi)腦血管無(wú)法建立充分的側(cè)枝代償，并且腦組織缺乏缺血預(yù)適應(yīng)過(guò)程，因而缺血腦組織壞死迅速完全，一部分患者會(huì)有自發(fā)的再通復(fù)流，那么血液就會(huì)從壞死的腦組織中流出，形成腦出血。Tong等[9]報(bào)道，約95%的心源性卒中會(huì)繼發(fā)腦出血。本研究中房顫組溶栓死亡率、腦出血發(fā)生率、癥狀性腦出血發(fā)生率與非房顫組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因而，房顫急性缺血性卒中患者越早溶栓，越能減少腦組織缺血壞死及再灌注損傷，從而減少繼發(fā)腦出血的發(fā)生。

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Thrombolytic Therapy with Intravenous Recombinant Tissue-type Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke Patients with Atrial Fibrillation

Objective:To investigate the safety and efficacy of thrombolytic therapy with intravenous recombinant tissue-type plasminogen activator(rt-PA)in acute ischemic stroke of patients with or without atrial fibrillation(AF).Methods:Consecutive acute ischemic stroke patients（n=61）treated with intravenous rt-PA within 4.5 h after stroke onset were studied.The patients were divided into groups AF（n=22）and Non-AF（n=39）. The clinical characteristics of the two groups were compared.NIHSS and mRS were used to assess the efficacy and safety before thrombolysis and 2 h,24 h,7 d,90 d respectively after thrombolysis.Results:The percentage of males and the median time for the administration of rt-PA were lower in the AF group then those in the Non-AF group(＜0.05).The prime SBP was higher in the AF group than that in the Non-AF group.There were no significant differences in the NIHSS at 2 h,24 h,and 7 d,the efficacy at 7 d,and the mRS at 90 d after thrombolysis between the two groups.Conclusion:There were no significant differences in the safety and efficacy of thrombolytic therapy with rt-PA in treating acute ischemic stroke of patients with or without AF.

recombinant tissue-type plasminogen activator;acute ischemic stroke;thrombolysis;atrial fibrillation

R741;R741.05

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.03.012

湖北省新華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科武漢430015

2013-11-01

許康yyxuch@163.com