黎 莉，唐白杰，王曉卿，徐 妍，徐 鋼，董丹丹，李 科

(1.四川省德昌縣中醫(yī)院病理科，四川 德昌615500;2.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義563000;3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院病理科，四川 成都610072)

胰腺實性-假乳頭瘤(solid-pseudopapillary neoplasm of the pancreas，SPN)是發(fā)生在胰腺的一種少見的低度惡性腫瘤，大約占胰腺腫瘤的0.1% ～2%，占胰腺所有外分泌腫瘤的0.9% ～2.7%［1］。SPT 多見于年輕女性，臨床癥狀及影像學(xué)檢查均無特征性表現(xiàn)，病理形態(tài)學(xué)上雖然具有其特征性的表現(xiàn)，但與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、漿液性腫瘤、腺泡細(xì)胞癌、胰母細(xì)胞瘤等在形態(tài)學(xué)上有時也會產(chǎn)生混淆。本文對10 例SPN 進(jìn)行回顧性分析和總結(jié)，旨在探討SPN 的臨床病理特征及免疫表型特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院病理科2008 年9 月至2013 年2 月經(jīng)手術(shù)切除，明確診斷為SPN 的10 例患者的臨床病理資料，并進(jìn)行隨訪觀察。10 例手術(shù)切除標(biāo)本均經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm 切片，HE 染色，光鏡觀察。免疫組織化學(xué)采用En Vision 二步法，一抗Vimentin、β-catenin、CD10、CgA、α1-抗糜蛋白酶、α1 抗胰蛋白酶、Lysozyme、CD68、CD56、pan-CK、Syn、NSE、CEA、AFP、PR、ER 及Ki-67均購自北京中杉生物技術(shù)有限公司，En Vision 試劑盒購自基因科技有限公司。常規(guī)設(shè)立對照。

1.2 方法 對10 例SPN 患者的臨床表現(xiàn)、病理形態(tài)學(xué)、免疫表型特征及預(yù)后進(jìn)行分析，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 10 例患者中女9 例，男1 例;發(fā)病年齡15 ～55 歲，中位年齡24 歲(平均27.1 歲)。腫瘤發(fā)生于胰頭2 例、胰體尾部4 例、胰尾4 例。其中2 例表現(xiàn)為無外傷的左上腹部疼痛，3 例為腹部捫及無痛性腫塊，4 例為體檢時CT 發(fā)現(xiàn)胰腺占位而就診，1 例為無明顯原因的眼瞼黃疸并腹部捫及腫塊，黃疸考慮為胰頭腫塊壓迫膽總管引起，術(shù)后黃疸消退。10 例患者臨床資料見表1。

表1 10 例SPN 患者臨床資料

2.2 巨檢 10 例病例腫塊圓形或卵圓形，腫瘤最大徑為2 ～22 cm，平均7.4 cm，有包膜，與周圍胰腺組織分界尚清;切面呈分葉狀，均可見實性區(qū)和囊性區(qū)不同比例混合，其中7 例囊實性相間，2 例以囊性為主，1 例以實性為主，囊性區(qū)內(nèi)有明顯的出血和壞死，實性區(qū)呈淡黃色或黃白相間，質(zhì)軟。

2.3 鏡下觀察 腫瘤細(xì)胞形態(tài)一致，中等大小，黏附性差，胞質(zhì)嗜酸性或透明;細(xì)胞輕度異型性，胞核呈圓形或卵圓形，有核溝，部分細(xì)胞核核仁不明顯，核分裂象罕見。生長方式有獨(dú)特的組織學(xué)改變，可分為實性、假乳頭區(qū)及假囊狀結(jié)構(gòu)不同比例存在。實性區(qū)腫瘤細(xì)胞密集成片，或成巢狀，其間可見小血管;假乳頭區(qū)腫瘤細(xì)胞以纖維血管為軸心，圍繞1 層或多層瘤細(xì)胞，疏松排列，似“菊行團(tuán)”結(jié)構(gòu)，且可見到血湖(圖1)。其中1 例可見腫瘤膽固醇結(jié)晶，1例可見透明變性的結(jié)締組織內(nèi)灶性鈣化。10 例病例均未見神經(jīng)、血管及周圍胰腺組織的浸潤。

2.4 免疫組織化學(xué)染色 腫瘤細(xì)胞Vimentin、βcatenin、CgA、CD10、α1-抗糜蛋白酶、α1 抗胰蛋白酶均為陽性表達(dá)。其中5 例pan-CK 為陽性表達(dá)，陽性率為50%，3 例患者Syn 為陽性，陽性率為33.3%，6例患者PR 為陽性，陽性率為66.7%，Lysozyme、EMA、CEA、AFP、CD56、CD68、和ER 均為陰性。Ki-67 均為低表達(dá)，陽性率1% ～5%(圖2)。

圖1 鏡下觀察SPN(HE×10) a:腫瘤細(xì)胞異型性小，呈假乳頭狀結(jié)構(gòu);b:腫瘤細(xì)胞呈實片狀結(jié)構(gòu);c:腫瘤中出現(xiàn)血湖

圖2 SPN 的免疫組織化學(xué)染色(En Vision×10) a:Vim 在腫瘤細(xì)胞陽性表達(dá);b:β-Catenin.20 在腫瘤細(xì)胞陽性表達(dá);c:CD10 在腫瘤細(xì)胞陽性表達(dá);d:CgA 在腫瘤細(xì)胞陽性表達(dá);e:Ki-67 在腫瘤細(xì)胞低表達(dá)

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸 10 例患者均行胰腺腫塊完整手術(shù)切除，術(shù)后未進(jìn)行放療或化療。隨訪6 個月至4年不等，截至2013 年5 月，10 例患者均存活，無1例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

3 討論

SPN 是一種少見的低度惡性胰腺腫瘤，約占胰腺所有外分泌腫瘤的0.9% ～2.7%，囊性腫瘤的5%［1］。Frantz［2］首先報道了4 例SPN，所以也被稱為Frantz 瘤。后來又有胰腺實性-假乳頭腫瘤(Solid-pseudopapillary tumour)、實性-囊性腫瘤、實性及乳頭狀上皮性腫瘤等稱謂，現(xiàn)都已不再使用，統(tǒng)一命名為胰腺實性-假乳頭腫瘤。

目前，對SPN 的組織來源尚不清楚，其發(fā)病無明顯的種族傾向，雖有極少數(shù)文獻(xiàn)報道該腫瘤發(fā)生在家族性息肉病的基礎(chǔ)上，但到目前為止尚無證據(jù)表明與已知的臨床及遺傳綜合癥有明確的聯(lián)系［1］。一些學(xué)者推測SPN 起源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，但神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記表達(dá)不一;電鏡下可見大小不一的酶原顆粒，但未能找到具有診斷意義的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒;而有些學(xué)者認(rèn)為SPN 的來源非胰腺組織，可能來自胚胎發(fā)生過程中與胰腺原基相連的一些生殖細(xì)胞，從而說明SPN 好發(fā)于女性［1，3～5］。其病因不詳，雖然該腫瘤有明顯的性別和年齡分布特征，但目前還沒有報道其發(fā)生與雌孕激素異常分泌有明確關(guān)系，僅有個別女性病例有長期服用口服避孕藥史的報道［6］。

SPN 的發(fā)病在性別和年齡上有明顯的差異性，一般好發(fā)青少年女性或年輕女性，罕見于男性［7］。本組10 例患者中9 例為女性，只有1 例男性，中位年齡27.1 歲，與文獻(xiàn)報道的一致。SPN 可發(fā)生于胰腺的任何部位，也有極少數(shù)發(fā)生在腸系膜、腹膜后等胰腺外組織的報道［1，4］。本組10 例病變均發(fā)生在胰腺，7 例在胰體尾部，2 例位于胰頭。該疾病因缺乏特異的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)，診斷較為困難，一般多在體檢時CT 發(fā)現(xiàn)胰腺占位或是偶然發(fā)現(xiàn)無痛性腹部包塊而就診，少數(shù)患者首發(fā)癥狀表現(xiàn)為不同程度的腹痛或惡心、嘔吐甚至出現(xiàn)眼瞼黃疸，極少數(shù)病例為腹腔內(nèi)積血或瘤體包膜破裂繼發(fā)感染而被發(fā)現(xiàn)。SPN 瘤體生長多為膨脹性，且病情發(fā)展較慢。當(dāng)瘤體逐漸增大到一定程度時，會突破包膜侵及周圍胰腺組織。僅有很少的病例報道稱可通過血管轉(zhuǎn)移到其他器官，如肝臟等。10 例患者中2 例表現(xiàn)為無外傷的左上腹部疼痛，2 例為腹部出現(xiàn)無痛性包塊，1 例為無明顯原因的眼瞼黃疸并腹部捫及腫塊，4 例為健康體檢時CT 發(fā)現(xiàn)胰腺占位。

SPN 大多數(shù)病例有完整的或部分包膜，包膜局部可出現(xiàn)鈣化，同時腫瘤細(xì)胞也可以侵及包膜。SPN 和胰腺其它囊性或者實性腫瘤區(qū)別較大，不僅有實性的組織學(xué)改變，還有假乳頭的特點(diǎn)，大體觀察有明顯的過渡區(qū)域。SPN 的特征性表現(xiàn)為大小均一的腫瘤細(xì)胞圍繞纖維血管壁呈復(fù)層排列，類似血管瘤樣改變，同時還觀察到出血和壞死的腫瘤囊性區(qū)［1，2，5，8］。本組10 例病例實性區(qū)為腫瘤細(xì)胞呈巢排列，期間可見薄壁的小血管;假乳頭區(qū)為腫瘤細(xì)胞以纖維血管為軸心疏松分布，似“菊行團(tuán)”樣結(jié)構(gòu)，可見到血湖。一般觀察到血管、神經(jīng)、周圍胰腺組織浸潤或出現(xiàn)明顯的核異型性、核分裂象增多時需考慮腫瘤出現(xiàn)惡變。本組10 例病例均未見神經(jīng)、血管及周圍胰腺組織等浸潤現(xiàn)象。

SPN 免疫組織化學(xué)表達(dá)呈多樣性，但與女性激素?zé)o關(guān)［1，5］，且未見腫瘤特異性標(biāo)記，通常陽性標(biāo)記有:vimentin、β-Catenin、CD10、α-1-抗糜蛋白酶、α-1抗胰蛋白酶、NSE、孕激素、CD56、galectin3、CyclinD1等。還可表達(dá)Syn、CEA、CA19-9 及CK 等，不表達(dá)CgA、外分泌酶、胰腺激素、ER、AFP 等。這種獨(dú)特的免疫表型特點(diǎn)，可以作為SPN 區(qū)別胰腺其它腫瘤的參考依據(jù)。鑒于免疫表型的多樣性，2008 年WHO 分類中推薦將β-Catenin、CD10、Vimentin 及CgA 等抗體作為一組核心抗體來確立診斷［1］。從本組免疫表型也看出，10 例病例恒定表達(dá)β-Catenin、CD10、Vimentin，這3 項標(biāo)記可以作為診斷SPN的首選抗體，而其他抗體表達(dá)情況不一，可作為鑒別診斷的參考選用。

在分子病理學(xué)方面，SPN 具有編碼β-Catenin 蛋白的CTNNB1 基因3 號外顯子的體細(xì)胞突變，這種突變導(dǎo)致β-Catenin 蛋白逃脫胞漿內(nèi)磷酸化使其不被降解，進(jìn)而與T 細(xì)胞綁定因子(Tcf)/淋巴增強(qiáng)綁定因子(Lef)相結(jié)合。β-Catenin-Tcf/Lef 復(fù)合體進(jìn)一步異常轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，使其在免疫組化上β-Catenin 表現(xiàn)為細(xì)胞核陽性表達(dá)。在細(xì)胞核中β-Catenin-Tcf/Lef 復(fù)合體進(jìn)一步激活多個癌基因如MYC及CyclinD1 的轉(zhuǎn)錄，這使得Wnt/β-Catenin 信號傳導(dǎo)通路被激活。在其他腫瘤這種激活往往導(dǎo)致增殖，但在SPN 可能被未知原因的p21 和p27 的表達(dá)所阻斷，使其增值活性較低［1］。

在病理組織學(xué)上，SPN 需要和胰腺多種腫瘤進(jìn)行鑒別。①胰腺高分化非功能性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(胰島細(xì)胞瘤):組織學(xué)上SPN 的實性區(qū)與內(nèi)分泌腫瘤相似，但是后者缺乏廣泛出血、退變和假乳頭結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，免疫組化Syn、CgA 陽性，Vimentin 陰性，β-Catenin 呈膜陽性可進(jìn)行鑒別。②胰腺腺泡細(xì)胞癌:多見于老年男性，瘤細(xì)胞排列成腺泡狀、小梁狀，但無假乳頭狀，核分裂多見，核異型性明顯。AE1/AE3 和CAM5.2 陽性，Vimentin 陰性。③胰母細(xì)胞瘤:常見于兒童，腺泡狀結(jié)構(gòu)，瘤細(xì)胞常為大小一致的上皮細(xì)胞，混有分化良好的腺泡細(xì)胞，有特征性的“鱗狀細(xì)胞巢小體”，而無特征性的假乳頭結(jié)構(gòu)。④胰腺漿液性腫瘤:此瘤中老年人多見，可囊性變，囊內(nèi)充滿透明液體，囊內(nèi)被覆扁平或立方上皮，也可形成乳頭狀結(jié)構(gòu)，瘤細(xì)胞小圓形，核仁不明顯，胞質(zhì)透亮，免疫組化EMA 和低分子Keratim 陽性［1］。

SPN 是一種具有潛在低度惡性的胰腺腫瘤，2000 年版WHO 消化系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類中將胰腺的實性-假乳頭狀瘤定義為良性腫瘤，而生物學(xué)編碼(ICD-O 編碼)又分為交界性的實性假乳頭狀瘤(8452/1)和惡性的實性假乳頭狀癌(8452/3)，其定義和編碼不一致［6］。2008 年版［1］消化系統(tǒng)腫瘤WHO 分類中明確將該腫瘤定義為低度惡性腫瘤，刪除了交界性的ICD-O 編碼(8452/1)，只保留了惡性腫瘤的編碼(8452/3)，說明其生物學(xué)行為是明確的低度惡性。

SPN 對放療和化療均不敏感，手術(shù)切除是SPN唯一有效的治療方法［1，4，9］。腫瘤完整切除后85%～95%患者可治愈長期存活，預(yù)后較好［1］;少數(shù)患者可局部擴(kuò)散、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，但在初期診斷并手術(shù)切除后仍可較長時間的無瘤生存，僅有少數(shù)含有未分化成分的SPN 患者死于轉(zhuǎn)移性腫瘤。本組10 例患者均行腫塊完整手術(shù)切除，術(shù)后隨訪6 個月至4 年，無1 例復(fù)發(fā)。

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