嚴(yán)明娟 劉玉華 彭 澎 劉顯玲

云南省藥物依賴防治研究所，云南昆明 650228

云南省藥物依賴防治研究所近年共配制鹽酸美沙酮口服溶液1100 余批，每批的配制量均在1000L，具有一定的配制批量和規(guī)模，為考察鹽酸美沙酮口服溶液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的配制工藝條件提供了可能。我們在鹽酸美沙酮口服溶液配制過程中，發(fā)現(xiàn)鹽酸美沙酮含量測定結(jié)果雖然都在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的含量限度范圍之內(nèi)，但有一定的波動。鹽酸美沙酮含量關(guān)系到維持治療的效果。故此，我們以鹽酸美沙酮含量的測定結(jié)果為主要考察指標(biāo)，對鹽酸美沙酮含量測定結(jié)果與配制過程中的煮沸與否、pH 值變化等配制工藝條件的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了考察現(xiàn)報道如下。

1 考察條件

1.1 鹽酸美沙酮的配制

①鹽酸美沙酮口服溶液配制的空氣凈化為全配制車間10 萬級，局部100 級。制劑許可證編號：滇2010007HZ。

②鹽酸美沙酮口服溶液配制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：2006—2010年為云南省食品藥品監(jiān)督管理局頒布的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑標(biāo)準(zhǔn)滇ZJGF/2006-1178，2011—2013年為國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-514)-2003Z。

1.2 鹽酸美沙酮原料

2006年—2009年使用進(jìn)口原料，2009年—2013年使用天津市中央藥業(yè)有限公司提供的原料。批投料的稱量精度為1.000 kg。

1.3 鹽酸美沙酮含量檢測

紫外分光光度計（TU-1800，北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）。

1.4 pH 值檢測

酸度計（MC-01，上海精密科學(xué)儀器有限公司）。

1.5 稱量

電子天平（型號-TD，最大稱量1000 g，余姚市金諾天平儀器有限公司）。

1.6 配制用水

純化水，水處理設(shè)備（MN-7501000,昆明太空水技術(shù)有限公司）。

1.7 試劑均為分析純

2 考察及結(jié)果

2.1 煮沸與否與鹽酸美沙酮含量測定結(jié)果的關(guān)聯(lián)性

按以上所列鹽酸美沙酮口服溶液配制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，配制成的鹽酸美沙酮口服溶液成品均不加熱滅菌。但不加熱滅菌的制劑在儲運(yùn)期常出現(xiàn)衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)不穩(wěn)定的案例。為了考察加熱煮沸與否是否會對鹽酸美沙酮口服溶液中鹽酸美沙酮含量測定結(jié)果有影響，分別按以上所列鹽酸美沙酮口服溶液配制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，各取4 個批號的成品進(jìn)行了以下試驗(yàn)。鹽酸美沙酮含量在2006—2010年間是根據(jù)滇ZJGF/2006-1178 規(guī)定的酸堿滴定法測定，2011年以后是根據(jù)WS1-(X-514)-2003Z 規(guī)定的紫外分光光度法測定。鹽酸美沙酮的含量測定結(jié)果見表1。

表1 煮沸與否鹽酸美沙酮含量測定結(jié)果

以上試驗(yàn)結(jié)果表明，按以上所列鹽酸美沙酮口服溶液配制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)配制，加熱煮沸與否與鹽酸美沙酮口服溶液中鹽酸美沙酮含量測定結(jié)果有一定的關(guān)聯(lián)性，加熱煮沸后的測定結(jié)果高于不加熱煮沸的，但無大的影響,對高溫穩(wěn)定性較好[1]。因此，應(yīng)進(jìn)行制劑工藝改進(jìn)與完善，可增加成品的加熱煮沸工藝，有利于保證藥品使用的安全有效。

至于為何加熱煮沸后的測定結(jié)果高于不加熱煮沸的原因，初步分析是加熱煮沸使pH 值升高所致。加熱煮沸與否的pH 值測定結(jié)果見表2。

2.2 pH 值與鹽酸美沙酮含量測定結(jié)果的關(guān)聯(lián)性

滇ZJGF/2006-1178 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的pH 值范圍為3.0～5.5，WS1-(X-514)-2003Z 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的pH 值范圍為5.0～7.0。都規(guī)定用鹽酸調(diào)整pH 值。在實(shí)際配制中，我們發(fā)現(xiàn)不同pH 值鹽酸美沙酮含量測定的結(jié)果也有一定的差異。為了考察不同的pH 值與鹽酸美沙酮含量測定結(jié)果的關(guān)聯(lián)性，各取4 個批號的成品進(jìn)行了以下試驗(yàn)。pH 值和鹽酸美沙酮的含量測定結(jié)果見表3。

表2 煮沸與否鹽酸美沙酮口服溶液pH 值測定結(jié)果

表3 pH 值和鹽酸美沙酮的含量測定結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明，按滇ZJGF/2006-1178 或WS1-(X-514)-2003Z 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的鹽酸美沙酮含量檢測方法測定時，不同的pH 值可得到不同的含量測定結(jié)果，并有一定的規(guī)律可循。按滇ZJGF/2006-1178 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的鹽酸美沙酮含量檢測方法測定時，隨著pH 值的升高，鹽酸美沙酮含量測定結(jié)果值也升高，并且具有一定的線性關(guān)系。按WS1-(X-514)-2003Z 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的鹽酸美沙酮含量檢測方法測定時，隨著pH 值的升高，鹽酸美沙酮含量測定結(jié)果值降低，但不呈明顯的線性關(guān)系。按WS1-(X-514)-2003Z 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測鹽酸美沙酮含量的測定結(jié)果值降低且不呈明顯的線性關(guān)系的原因，不是檢測方法有問題，而可能是按WS1-(X-514)-2003Z 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)配制中隨pH 值升高液體的粘稠性增大，灌裝過濾時對鹽酸美沙酮含量有影響所致，同時也說明pH 在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)其高低對鹽酸美沙酮含量測定有一定影響，但影響不大[2]。

2.3 討論

通過配制1100 余批鹽酸美沙酮口服溶液的實(shí)踐和11 批鹽酸美沙酮口服溶液的規(guī)范考察，我們認(rèn)為在現(xiàn)行WS1-(X-514)-2003Z 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)條件下，對美沙酮口服溶液中美沙酮含量測定結(jié)果影響的主要因素是pH 值，現(xiàn)行規(guī)定范圍為5.0～7.0 是可行的。加熱煮沸對鹽酸美沙酮口服溶液中鹽酸美沙酮含量測定結(jié)果影響不大，應(yīng)在配制工藝中增加加熱煮沸，以保障藥品儲存期的穩(wěn)定性。

[1]陳向麗，蔣碩民，朱光輝.鹽酸美沙酮口服液的穩(wěn)定性考察[J].中國藥物濫用防治雜志，2008（5）:282-284.

[2]何艷萍，王瑩濤，李建理.鹽酸美沙酮口服液的穩(wěn)定性研究[J].海峽藥學(xué),2012（7）:32-33.