[摘要] 肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤，腺癌是最常見的病理類型。在肺腺癌中，相當一部分表現(xiàn)為貼壁狀生長方式，包括原位腺癌、微浸潤腺癌以及貼壁狀生長為主的浸潤性腺癌，并有各自獨特的臨床、影像及病理表現(xiàn)，預后也不同。現(xiàn)將回顧過往文獻并就此作一綜述。

[關鍵詞] 肺；腺癌；貼壁狀；表皮生長因子受體

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）10-36-03

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤，每年有130多萬人死于肺癌[1-2]。其中非小細胞性肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占80%左右[3]，1960年以前的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示鱗狀細胞癌比重最高，達到了56.1%，而目前鱗狀細胞癌比例已經(jīng)下降到了22.2%，腺癌上升至46.5%[4]，是NSCLC中最常見的類型。在腺癌中有相當一部分具有貼壁狀生長特征，包括原位腺癌（AIS）、微浸潤腺癌（MIA）、貼壁狀生長為主的浸潤性腺癌[5]。最近的研究[6]認為，與結直腸癌的發(fā)生類似，從不典型腺瘤樣增生（AAH）—原位腺癌—微浸潤腺癌—貼壁狀生長為主的浸潤性腺癌是一個連續(xù)的過程。各種類型具有貼壁狀生長特征的肺腺癌在病理、影像學表現(xiàn)、診斷標準、治療、預后等方面各不相同，引起多學科專家廣泛關注，有了許多新成果、新觀點[5]。現(xiàn)就有貼壁狀生長特征的肺腺癌在臨床病理研究進展方面作一綜述。

1 貼壁狀生長肺腺癌的組織起源

普遍認為貼壁狀生長肺腺癌發(fā)生自細支氣管的Clara細胞、Ⅱ型肺泡上皮細胞及化生的黏液細胞，共有3種亞型：非黏液型、黏液型、混合型[7-8]。大部分貼壁狀生長肺腫瘤為非黏液型，預后較好。而黏液型比非黏液型生物學行為更具侵襲性，常常表現(xiàn)類似于肺炎從而不能夠早期診斷和治療，預后相對較差，目前認為絕大多數(shù)是浸潤性腺癌而非黏液型BAC（原位腺癌）。非典型腺瘤性增生（AAH）被認為是癌前病變，相當于鱗狀上皮非典型增生，而原位腺癌（AIS）相當于鱗狀上皮原位癌，兩者都是浸潤前病變。2001年Jackson等[9]通過活化突變的KRAS基因的方法在小鼠模型上模擬了肺泡上皮增生到AAH進而演變?yōu)锳IS及腺癌的過程。隨后同一個研究小組在終末細支氣管與肺泡交界處發(fā)現(xiàn)了能向終末支氣管上皮、Clara細胞及肺泡Ⅱ型上皮細胞分化的干細胞，在KRAS激活的誘導下，干細胞成功地向肺泡上皮分化。在小鼠的AAH及腺癌邊緣都發(fā)現(xiàn)了干細胞的增生，而通過化學物質(zhì)誘導的肺泡上皮增生及腺瘤性增生卻未見KRAS的異常。這些數(shù)據(jù)說明貼壁狀生長的肺腺癌很可能起源于終末細支氣管與肺泡交界處的干細胞，而發(fā)生癌變的原因就是某些基因的異常導致。

2 貼壁狀生長肺腺癌的命名演變及診斷標準

貼壁狀生長的肺癌最早由法國臨床顯微鏡學家Louis Malassez于1876年描述。1960年，Liebow[10]首次使用“BAC”名稱，指發(fā)生在外周、邊界清楚、不破壞肺泡間隔的腺癌。此后BAC的定義又進行了多次補充及修訂，1999年，WHO定義仍保留其關鍵內(nèi)容即非中央支氣管源性，位于外周，肺泡間隔完整，沿肺泡壁生長的腺癌[3]。2004年，WHO定義進一步嚴格了BAC的診斷標準：腫瘤細胞沿原有肺泡結構生長（貼壁狀的生長，Lepidic growth），沒有間質(zhì)、脈管或胸膜侵犯的證據(jù)[11]。但由于多種因素，許多病理醫(yī)生還是將一些有或似沿肺泡壁生長形式的肺腺癌如微浸潤性腺癌、黏液腺癌等錯誤診斷為BAC，導致臨床醫(yī)生不能為患者提供合適、有效的治療方案。2011年國際肺癌研究學會（IASLC）、美國胸科學會（ATS）和歐洲呼吸學會（ERS）公布了肺腺癌的國際多學科分類（表1），對手術切除肺腺癌分類做了重大改動，診斷標準明確，可重復性強。新分類中摒棄了“細支氣管肺泡癌”這一術語，以前診斷“BAC”的病例可歸為下列5個類型：（1）原位腺癌（AIS）；（2）微浸潤腺癌（MIA）；（3）貼壁狀生長為主的腺癌；（4）含有貼壁狀生長成分的其他浸潤性腺癌；（5）黏液腺癌（具有獨特的臨床、病理、影像及分子生物學表現(xiàn)）。貼壁狀生長的癌前病變和肺腺癌總共有4個類型[5]。

2.1 不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）

1982年Shimosato和他的同事首次描述了該病變和肺腺癌的關系[12]，認為AAH是一種癌前病變。AAH病變局限，?。ā? mm），肉眼很難發(fā)現(xiàn)。組織學表現(xiàn)為輕至中度異形的細胞沿肺泡壁生長，增生的細胞與Ⅱ型肺泡細胞、Clara細胞及細支氣管上皮細胞相似，相鄰的細胞之間有空隙（所謂鞋釘現(xiàn)象）。核內(nèi)包涵體常見。增生的細胞表達CK7、TTF-1和Napsin，增殖指數(shù)常<5%。不會出現(xiàn)炎癥背景。由于缺乏重復性，目前不再推薦使用低級別和高級別病變類型。由于病灶小，AAH影像學上很難發(fā)現(xiàn)。AAH多見于肺腺癌患者（34.5%），而且女性多見。原發(fā)性肺癌切除肺組織中，AAH發(fā)生率為9.3%～21.4%[13]。

2.2 原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）

AIS是一種腫瘤性病變，病灶>5 mm且≤3 cm，相當于2004年WHO分類中≤3 cm的細支氣管肺泡癌。癌細胞沿著原來存在的肺泡壁生長，沒有明確的浸潤灶。肺泡間隔可以增寬伴硬化，但沒有癌細胞及炎細胞間質(zhì)浸潤。中央瘢痕常見。肺泡腔內(nèi)無癌細胞形成乳頭或微乳頭結構，也無癌細胞聚集。AIS分為非黏液性、黏液性和混合性3種，其中絕大多數(shù)為非黏液型AIS。而黏液型AIS非常少見，以前診斷的黏液型AIS幾乎都是黏液腺癌。AIS常表現(xiàn)為孤立性病變，多灶病變通常不診斷為AIS。術中診斷AIS有賴于高質(zhì)量的冰凍切片，需要向臨床提示不除外微浸潤性腺癌的可能性。

2.3 微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）

微浸潤腺癌的概念首先被Dacic提出[14]，與AIS的共同之處是孤立性腫瘤，≤3 cm，且癌細胞沿肺泡壁生長，分為黏液性、非黏液性和混合性3種，且大多數(shù)為非黏液性。不同之處是出現(xiàn)微浸潤灶，浸潤灶必須≤5 mm。出現(xiàn)多個浸潤灶時以最大直徑浸潤灶為準，而不是將多個浸潤灶的直徑相加。MIA沒有血管、胸膜侵犯或腫瘤壞死。判斷浸潤的標準是：（1）癌細胞除了沿肺泡壁生長外，同時有腺癌的其他組織學形態(tài)，如腺泡、乳頭、微乳頭和（或）實性成分；（2）癌細胞浸潤到肌纖維母細胞間質(zhì)內(nèi)。彈力纖維染色有助于微浸潤的判斷。中央瘢痕可能是浸潤的證據(jù)，在實際工作中如果遇到中央瘢痕而無法判斷浸潤與否的情況，將其歸為微浸潤似乎更加恰當。

2.4 貼壁為主的腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma，LPA）

對于浸潤性腺癌，新分類[5]提出按腺癌中最主要的組織學亞型分類。原來的混合性亞型浸潤性腺癌，如果癌組織成分以沿肺泡壁生長為主，腫瘤一般>3 cm，且浸潤灶最大直徑>0.5 cm，則診斷為貼壁為主的（lepidic predominant）浸潤性腺癌。該腫瘤形態(tài)學相似于MIA，但浸潤灶至少一個最大直徑>0.5 cm。浸潤的判斷同MIA，即除了貼壁狀生長方式外，還有腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和（或）實性生長方式，以及腫瘤細胞浸潤肌纖維母細胞間質(zhì)?？梢杂辛馨凸?、血管或胸膜侵犯以及腫瘤性壞死。LPA只有非黏液性，沒有以貼壁狀生長為主的浸潤性黏液腺癌。

3 EGFR基因突變與貼壁為主的肺腺癌的治療

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種跨膜受體，EGFR全蛋白含有3個結構區(qū)域，即胞外配體結合結構域，跨膜結構域和具有酪氨酸激酶活性的胞漿結構域。胞外配體結合EGFR后引起EGFR構型改變，活化它們的胞漿位點。EGFR的胞內(nèi)區(qū)域酪氨酸磷酸化后進而活化第二信使轉導，通過磷酸化形式激活一系列信號傳導，引起細胞的增殖[15-16]。因此EGFR基因在腫瘤的發(fā)生、進展中起著重要的作用。

隨著新型分子靶向治療的出現(xiàn)，已顯示非小細胞肺癌對分子靶向治療藥物酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）有著良好的反應。研究發(fā)現(xiàn)大于90%的EGFR的突變主要發(fā)生在18、19、20、21這4個外顯子，而19及21號外顯子突變又占總數(shù)的80%左右[17-18]。臨床上對EGFR–TKI有效的患者絕大多數(shù)為EGFR基因19、21號外顯子發(fā)生突變的病例[18]。伴有貼壁狀生長特點的病例對EGFR-TKI的有效率要高于普通型的腺癌[17]，其重要原因是伴有貼壁狀生長特點的病例發(fā)生突變的幾率明顯高于無“BAC”特點的腺癌，前者EGFR 4個外顯子的突變率可達58%[19]。多項研究表明亞洲人、非吸煙患者以及女性突變率較高，而19及21號外顯子突變多發(fā)生在在非吸煙患者，20號外顯子突變多發(fā)生在吸煙患者[20]。

4 貼壁狀生長肺腺癌的分型與預后的關系

腫瘤經(jīng)外科手術徹底切除后，原位腺癌的預后極好，5年無瘤生存率達100%；Noguchi等[21]報道微浸潤腺癌5年無瘤生存率100%；Ⅰ期貼壁狀為主的浸潤性腺癌5年無瘤生存期可達90%[22]。

綜上所述，2011年國際肺癌研究協(xié)會的新分類對肺癌的診斷及治療提供了全面、實用且易于掌握的標準。摒棄了細支氣管肺泡癌這一概念，提出了原位腺癌、微浸潤腺癌和貼壁生長為主浸潤腺癌病理診斷標準，貼壁狀生長的肺腺癌預后較好。但是肺腺癌微浸潤的判斷上是病理診斷的難點，目前還沒有客觀有效的方法將AIS與MIA進行鑒別。所有文獻都將5 mm作為微浸潤標準的分界線，浸潤<5 mm的的病例一般不出現(xiàn)淋巴結轉移、血管、胸膜的侵犯。那么如果一個≤3 cm的LPA，浸潤灶的大小是否是預后的的獨立因素還有待于研究。在靶向治療方面，并不是所有EGFR突變的病例有對EGFR-TKI有效，而未檢測到EGFR突變的部分病例對EGFR-TKI也會有效[23-24]，其中深層次原因也有待于深入的研究。

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（收稿日期：2013-04-14）