基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallo proteinases， MMPs）在皮膚組織的結(jié)構(gòu)和功能中發(fā)揮重要作用，尤其是創(chuàng)傷愈合過程中。有研究表明組織的創(chuàng)傷愈合是一個復(fù)雜有序和精細(xì)的病理生理學(xué)過程[1]，包括從組織損傷開始到組織結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)的每一個階段，可分為纖維蛋白凝塊的形成、炎癥反應(yīng)的急性應(yīng)答階段、新生組織的上皮覆蓋、枝芽狀血管的新生、新生的肉芽組織形成、細(xì)胞周圍基質(zhì)的形成、膠原的重塑等病理進(jìn)程。以上過程均需要細(xì)胞外基質(zhì)（extracelluar matrix，ECM）的降解，并涉及到多種病理平衡的失調(diào)。MMPs作為降解ECM的重要基因和蛋白，對調(diào)節(jié)創(chuàng)傷愈合有重要的作用[2]。但是，MMPs在形成過程中其表達(dá)常失控，尤其是表達(dá)過多時將引起創(chuàng)傷愈合的障礙[3]，目前，關(guān)于MMPs在創(chuàng)傷愈合過程中的作用研究較少，本文將MMP-1、MMP-2和MMP-3在組織創(chuàng)傷愈合中的作用進(jìn)行綜述，對于 MMPs 在病變的作用及機(jī)理的研究可以提供新的思路。

1 MMPs的結(jié)構(gòu)及其在組織創(chuàng)傷愈合中的作用

MMPs是一個大家族，因其需要Ca2+、Zn2+等金屬離子作為輔助因子而得名，其家族成員具有相似的結(jié)構(gòu)，一般由5個功能不同的結(jié)構(gòu)域組成：①疏水信號肽序列；②前肽區(qū)，主要作用是保持酶原的穩(wěn)定。當(dāng)該區(qū)域被外源性酶切斷后，MMPs酶原被激活；③催化活性區(qū)，有鋅離子結(jié)合位點(diǎn)，對酶催化作用的發(fā)揮至關(guān)重要；④富含脯氨酸的鉸鏈區(qū)；⑤羧基末端區(qū)，與酶的底物特異性有關(guān)。其中酶催化活性區(qū)和前肽區(qū)具有高度保守性。MMPs包括膠原酶（MMP-1、MMP-8）、明膠酶（MMP-2、MMP-9）和基質(zhì)溶解素（MMP-3、MMP-10）等，是由MMP基因編碼的一組金屬依賴性蛋白酶家族。

MMPs是一類由正常組織細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞合成、分泌，并依賴金屬鋅離子存在而獲得催化活性的鋅金屬蛋白酶超家族，其作用較為廣泛，但是在創(chuàng)傷愈合和腫瘤進(jìn)展中主要調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的降解作用。同時受體內(nèi)多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，MMPs也在生長因子的分泌、激素的產(chǎn)生、細(xì)胞形態(tài)和功能的改變等方面具有重要作用。MMPs在體內(nèi)可由不同的細(xì)胞分泌產(chǎn)生，如軟組織中的間葉細(xì)胞、炎細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胸、胸腺上皮細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞等。MMPs分泌后以酶原的形式存在，當(dāng)其激活后可以有效地降解IV型膠原和纖維粘連蛋白，并參與組織重塑及傷口愈合等過程[4-5]。MMPs能參與皮膚的許多病理生理學(xué)過程，被覆上皮的修復(fù)、皮膚組織的老化、神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)纖維的形成、枝芽狀血管的新生等。MMPs對細(xì)胞的增殖和分化過程也有顯著調(diào)節(jié)作用。在創(chuàng)傷愈合早期，MMPs可以降解ECM中的膠原肽段，并產(chǎn)生趨化因子，加速炎性細(xì)胞吞噬作用，對清潔炎性反應(yīng)區(qū)有重要的作用。在此過程中，炎性細(xì)胞的移動也要通過MMPs降解ECM，引起營養(yǎng)成分的進(jìn)入，加速愈合。不僅炎性細(xì)胞需要MMPs的參與，與創(chuàng)傷愈合有關(guān)的其他細(xì)胞，如成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和基底細(xì)胞也需要 MMPs 的參與，此過程也與降解ECM有關(guān)。MMPs還能通過受體激活血管內(nèi)皮生長因子，加速血管的新生，此機(jī)制在腫瘤中的研究較多。在組織創(chuàng)傷愈合中的作用與腫瘤中血管新的機(jī)制相似。相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞外基質(zhì)的降解中另外一類起重要作用的物質(zhì)是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）家族[6-7]。目前的研究發(fā)現(xiàn)TIMP 家族有四個成員，TIMP1、2、3、4，相關(guān)研究認(rèn)為TIMP-1 和TIMP-2對MMPs 家族成員的活性均有抑制作用，因此TIMP-1 的表達(dá)升高增加能起到保護(hù)IV型膠原和細(xì)胞外基質(zhì)大分子的作用，同時可以有效地減少膠原酶對其細(xì)胞外的降解作用。而且，TIMPs 可以促進(jìn)生長因子的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控由MMPs引起的細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡的作用。TIMP-1可以導(dǎo)致膠原水平降低[8]。因此，MMPs和TIMP之間的平衡對病變的進(jìn)展有重要作用。

2 MMP-1在傷口愈合中的作用及其機(jī)制

MMP-1是MMPs家族中首先被認(rèn)識的蛋白。研究表明，在皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)揮功能和創(chuàng)傷愈合的過程中，成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、鱗狀上皮細(xì)胞、基底細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等均可以表達(dá)MMP-1蛋白。由于細(xì)胞外基質(zhì)中的Ⅰ型膠原對誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)MMP-1有重要作用，其可能作為重要的細(xì)胞外信號傳導(dǎo)分子，因此MMP-1和膠原有密切的相關(guān)性。MMP-1不僅可以有效地促進(jìn)相關(guān)的細(xì)胞和蛋白的遷移，還可以有效地使創(chuàng)面Ⅲ型和IV型膠原比例增多，進(jìn)而對組織的重塑有重要影響，對創(chuàng)面的愈合有明顯的促進(jìn)作用，影響組織的重塑，加速創(chuàng)面愈合。也有研究顯示層粘連蛋白和彈力蛋白均能替代I型膠原，同時能誘導(dǎo)MMP-1的產(chǎn)生[9-10]。基底膜內(nèi)的層粘連蛋白-1在上皮化生過程中對角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)MMP-1有重要作用，主要與抑制角質(zhì)形成細(xì)胞遷移的作用有關(guān)。而且角質(zhì)形成細(xì)胞再上皮化生過程中，利用MMP-1裂解膠原成明膠，也提供了一種有利于細(xì)胞遷移的物質(zhì)。而損傷后角質(zhì)形成細(xì)胞與真皮基質(zhì)間的相互調(diào)節(jié)， 對上皮化修復(fù)起到了重要作用。在此過程中，角質(zhì)形成細(xì)胞可以得到足夠的信號，引起MMP-1分泌的增加，因而使角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移和方向更加具體化。角質(zhì)形成細(xì)胞形成定向移動后，使細(xì)胞間與膠原間的作用更強(qiáng)，MMP-1的產(chǎn)生更多，加速創(chuàng)傷愈合[11-12]。

MMP-1 在傷口愈合過程中的作用主要有以下機(jī)制：①在新生表皮細(xì)胞中的表達(dá)可幫助清除損傷引起壞死的組織，促進(jìn)細(xì)胞的定向移動能力，對上皮化進(jìn)程有明顯的促進(jìn)作用；②在成纖維細(xì)胞中高表達(dá)MMP-1后，使細(xì)胞的遷移作用增加，對基質(zhì)的降解作用增加，進(jìn)而參與組織的改建；③在毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的高表達(dá)是枝芽狀血管新生的重要促進(jìn)因素，有利于填補(bǔ)缺損，加速創(chuàng)傷的愈合；④在巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，可以有效地清除壞死組織，增加炎細(xì)胞的吞噬作用，對炎區(qū)的清潔能力增強(qiáng)。但是學(xué)者們也對損傷后的角質(zhì)細(xì)胞中的MMP-1表達(dá)有相關(guān)研究，如紫外線，此時MMP1 合成減少，可能與射線對多種細(xì)胞包括成纖維細(xì)胞的損傷作用有關(guān)，也說明射線對成纖維細(xì)胞和未分化間充質(zhì)細(xì)胞的損傷是放射復(fù)合傷口難愈合的主要機(jī)理[13]，而表皮細(xì)胞的損傷對傷口愈合的影響較小。

3 MMP-2在創(chuàng)傷愈合中的作用

MMP-2屬于基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的明膠酶類，與既往的研究熱點(diǎn)MMP-1相比無論從其生物學(xué)功能還是活性調(diào)節(jié)上都有很多獨(dú)特之處。MMP-2與TIMP-1在不同時期角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)分布的特征有差異。而裂解的層粘連蛋白至今并未發(fā)現(xiàn)有效的抑制因子，因此，其在彌散到較遠(yuǎn)的位置時依舊可以發(fā)揮趨化作用。MMP-2在調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的降解過程中，對細(xì)胞移動有明顯的促進(jìn)作用。也有研究認(rèn)為MMP-2活化后能促進(jìn)細(xì)胞的移動功能，主要對血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的運(yùn)動[14-15]。血管內(nèi)皮細(xì)胞在移動過程中，可以有效地促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，進(jìn)而對血管的生芽起重要作用，在增生的高峰中期，血管內(nèi)皮細(xì)胞中MMP-2高表達(dá)與血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖密切相關(guān)，MMP-2能降解血管基底膜中的IV型膠原，使內(nèi)皮細(xì)胞通過基底膜進(jìn)入間質(zhì)區(qū)?；罨腗MP-2通過促進(jìn)MMP-3的激活間接降解細(xì)胞周圍ECM的變化。首先從生物學(xué)功能上來說MMP-2雖然不像MMP-1那樣能降解過量沉積的膠原，但卻能降解基底膜的主要構(gòu)成膠原。而且MMP-2能激活特殊的潛在活性蛋白。MMP-2可以認(rèn)為是最廣譜的水解酶，較MMPs家族其他成員的水解作用均強(qiáng)[16-17]。MMP-2 也能激活其他的 MMPs。MMP-2 可以釋放出 ECM 中 IV 型膠原隱藏的刺激血管發(fā)生的抗原表位，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的血管發(fā)生。體外有學(xué)者將原代人角質(zhì)形成細(xì)胞種植于I 型膠原上培養(yǎng)時， 形成增殖和分化細(xì)胞灶，外周由遷移狀態(tài)的細(xì)胞包繞，分析顯示MMP-1 mRNA 僅由外周細(xì)胞表達(dá)，該細(xì)胞反映了體內(nèi)再生上皮化過程中基層角質(zhì)形成細(xì)胞的表型變化特點(diǎn)[18]。

4 MMP-3在促進(jìn)傷口愈合中的作用

MMP-3是基質(zhì)溶解素，能降解明膠、III型、V型膠原層粘連蛋白和纖維粘連蛋白等，與多種病理過程及腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)。MMP-3是鋅離子依賴的內(nèi)分泌蛋白酶，它能降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分，MMP-3的作用機(jī)制主要通過直接降解細(xì)胞外基質(zhì)和基膜成分，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)的黏附，激活具有潛在活性的蛋白質(zhì)等作用來促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[19]。ECM是儲存多種生長因子和細(xì)胞活素類物質(zhì)的容器，MMP-3可活化和動員ECM中的血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生子因子β（TGFβ）等，來加強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞間的空隙，增加通透作用[20]。MMP-3對炎癥病變、再上皮化和修復(fù)的改建有重要的調(diào)節(jié)功能。研究表明，缺乏MMP-3時傷口收縮作用下降，引起創(chuàng)面組織的愈合減慢[21]。MMP-3 對血管內(nèi)皮的作用可能是通過降解血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的硫酸軟骨素釋放的堿性成纖維細(xì)胞生長因子進(jìn)行調(diào)節(jié)的。

5 展望

關(guān)于MMP-1、MMP-2和MMP-3在組織創(chuàng)傷愈合中的作用逐漸引起人們的重視，其作用過程中與多種基因和蛋白有密切關(guān)系。目前MMP-1、MMP-2和MMP-3蛋白的阻斷實(shí)驗(yàn)也在進(jìn)行中，但是效果并不明顯。因此，構(gòu)建合理的動物模型，進(jìn)行阻斷MMP-1、MMP-2和MMP-3相關(guān)通路及影響因素的研究，有望成為相關(guān)學(xué)者研究的靶點(diǎn)，可能為組織創(chuàng)傷愈合的治療提供相應(yīng)的新途徑。

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[收稿日期]2013-01-24 [修回日期]2013-05-20

編輯/李陽利