摘要：這篇綜述對(duì)趨化因子的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展過程進(jìn)行了歷史性回顧，趨化因子是細(xì)胞外可溶性蛋白或者細(xì)胞間起重要的調(diào)整和細(xì)胞先天適應(yīng)性炎癥免疫細(xì)胞的生長、分化、死亡，調(diào)控血管生成、生長和修復(fù)過程一類細(xì)胞活化劑的糖蛋白。盡管細(xì)胞因子偶爾由控制原有酶（或蛋白）產(chǎn)生的，但是它們通常幾乎是由每種能對(duì)有害刺激作出反應(yīng)的有核細(xì)胞產(chǎn)生的。細(xì)胞因子通過細(xì)胞上表達(dá)的與它互補(bǔ)的細(xì)胞因子受體相互作用起作用。細(xì)胞因子通過其受體結(jié)構(gòu)上的同源性可以分為好幾個(gè)家族。這篇綜述將為您呈現(xiàn)細(xì)胞因子從表觀發(fā)展到分子階段，從集中于配體分子特征描述細(xì)胞因子受體。分子生物學(xué)、單克隆抗體和微量測序的出現(xiàn)使得獲取純正的用于實(shí)驗(yàn)性和治療性的重組趨化因子變成可能。病毒粒子的鑒定，趨化因子配體核受體的替代品的同系物，為旨在發(fā)展細(xì)胞因子協(xié)同物及拮抗物用于治療應(yīng)用的生物技術(shù)公司提供了動(dòng)力。

關(guān)鍵詞：細(xì)胞因子；白介素；受體；免疫調(diào)節(jié)趨化性；造血作用

1 細(xì)胞因子定義、特點(diǎn)及分類

1.1 細(xì)胞因子的定義及特點(diǎn)。

細(xì)胞因子是指由機(jī)體多種細(xì)胞分泌的小分子蛋白質(zhì)，通過結(jié)合細(xì)胞表面的相應(yīng)受體發(fā)揮生物學(xué)作用的一類小分子可溶性蛋白。它具有以下特點(diǎn)：

1.1.1 低分子量蛋白或糖蛋白：以單體形式存在。IL-5、IL-10、IL-12、M-CSF、TGF-β等少數(shù)細(xì)胞因子以二聚體形式存在，TNF則呈三聚體形式。

1.1.2 必須與受體結(jié)合才發(fā)揮作用。

1.1.3 細(xì)胞活化過程中產(chǎn)生。

1.1.4 同一細(xì)胞因子可由不同細(xì)胞產(chǎn)生，多種細(xì)胞因子可由同一細(xì)胞產(chǎn)生。

1.1.5 細(xì)胞因子功能網(wǎng)絡(luò)。

1.2 細(xì)胞因子的分類。

根據(jù)功能，可將細(xì)胞因子大致分為六大類：白細(xì)胞介素（IL）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子超家族（TNF）、集落刺激因子（CSF）、趨化因子（chemokine）、生長因子（GF）。

2 細(xì)胞因子研究的發(fā)展歷程及現(xiàn)狀

要精確確定開始研究細(xì)胞因子的時(shí)間很難，因?yàn)樵?970年之前只通過現(xiàn)象學(xué)方法檢測其生物學(xué)活性方法就已經(jīng)可行了。第一個(gè)可溶性因子調(diào)節(jié)宿主反應(yīng)來自于Menkin [1]的“凈化”因子——發(fā)燒引起的炎性滲出液，并稱之為致熱素。這些因子隨后被證實(shí)污染了細(xì)菌的致熱源（內(nèi)毒素）。Bennett 和 Beeson [2]于1953年從急性炎性滲出物的內(nèi)毒素中分離到了內(nèi)源性致熱物（EP）并且他們甚至從外周血白血球中提取了EP。緊隨EP的鑒定之后的是由Levi-Montal-cini和Hamburger [3]于1953年發(fā)現(xiàn)類似的細(xì)胞間的信號(hào)，即神經(jīng)生長因子（NGF）。Isaacs和Lindenmann [4]于1957年發(fā)現(xiàn)干擾素（IFNs）。

Gowans [5]于1959年鑒定了主要的正常免疫功能的淋巴細(xì)胞，Nowell [6]于1960年發(fā)展了運(yùn)用組織培養(yǎng)的技術(shù)體外在試管內(nèi)研究了惡性淋巴腫瘤對(duì)多克隆刺激物的反應(yīng)，也就是植物血凝素，它開啟了免疫學(xué)家們通過可溶性介質(zhì)衍生淋巴細(xì)胞展開基礎(chǔ)研究。Pearmain [7]等人于1963年發(fā)現(xiàn)只有來自結(jié)核菌素敏感的捐贈(zèng)人的白血球能夠通過對(duì)結(jié)合抗原做出反應(yīng)發(fā)生淋巴細(xì)胞胚細(xì)胞樣轉(zhuǎn)變，Bain [8]等于1964年證實(shí)同種異體白細(xì)胞混合培養(yǎng)也會(huì)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞胚細(xì)胞樣轉(zhuǎn)變，從而證明了體外試管培養(yǎng)的免疫學(xué)特異性。他們的演示充分地證明了這些臨床的觀察。這些從1964-1967年依次獲得發(fā)現(xiàn)開啟了免疫學(xué)家對(duì)細(xì)胞因子的研究。Kasakura和 Lowenstein [9]于1965年首次檢測到白細(xì)胞有絲分裂的存在，也就是抗原上清液中存在的母細(xì)胞形成因子，利用異體抗原培養(yǎng)白細(xì)胞。緊隨其后的是David [10]于1966年和Bloom與Bennett [11]于1966年在上清液中發(fā)現(xiàn)了巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIFs）。Ruddle 和Waksman [11]于1967年， Granger和Williams [12]于1968年發(fā)現(xiàn)了被稱為淋巴毒素的細(xì)胞毒素因子。這三項(xiàng)發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是可能會(huì)引發(fā)特異性免疫反應(yīng)及令免疫學(xué)家非常感興趣的非特異性淋巴組織增生因子及宿主防御效應(yīng)器的體外細(xì)胞免疫。

免疫學(xué)家對(duì)LMF/BF作為淋巴細(xì)胞應(yīng)答的調(diào)節(jié)者很感興趣。Kasakura 和 Lowenstein [13]于1965年報(bào)道，受了雙向同種異體混合白細(xì)胞刺激（MLR）的白細(xì)胞能夠分泌BF。MLR上清液中比沒有受刺激的白細(xì)胞中含有更多的有絲分裂原，然而細(xì)胞提取物中的完全沒有活性。Gordon 和 MacLean [14]于1965年證實(shí)，在MLR中用嘌呤霉素抑制母細(xì)胞化反應(yīng)或者5-氟二氧嘧啶也能阻止BF的產(chǎn)生，這表明BF是由淋巴母細(xì)胞合成的。Kasakura 和 Lowenstein [13]，通過證明自體的和同源供體的未受刺激的白細(xì)胞受到BF刺激合成DNA和RNA進(jìn)入到細(xì)胞周期中，于1967年第一次證實(shí)，特異性異體抗原刺激培養(yǎng)的白細(xì)胞可以產(chǎn)生非特異性的促細(xì)胞有絲分裂因子。Dumonde等人于1969年報(bào)道，這些非抗體促進(jìn)分泌的促有絲分裂原是抗原活化的白細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，并且把淋巴源性調(diào)節(jié)因子稱為“淋巴因子”。

Kasakura [13]于1970年發(fā)現(xiàn)了迄今為止仍不明確的“特殊的”促有絲分裂原。他聲稱，用低水平的由未受刺激的白細(xì)胞產(chǎn)生的BF去刺激別的同源細(xì)胞，然而由MLR誘導(dǎo)產(chǎn)生BF是不均一的，它能刺激比自體的細(xì)胞多的異體細(xì)胞。Kasakura于1971年通過證實(shí)，在由一個(gè)供體的經(jīng)輻射致死的白細(xì)胞和另一個(gè)供體的未經(jīng)輻射的白細(xì)胞組成的混合物組成的MLR中產(chǎn)生的BF對(duì)經(jīng)過輻射處理的白細(xì)胞的刺激活性要比未經(jīng)輻射處理的白細(xì)胞弱。Gery [14]等于1971年和1972年在一個(gè)獨(dú)立而收斂的研究中報(bào)道稱，活化的巨噬細(xì)胞能分泌一種促有絲分裂因子激活胸腺細(xì)胞，這種因子稱為淋巴細(xì)胞的活化因子（LAF）。由于LAF和EP生化和生物活性的重疊，Rosenwasser [15]等于1979年首先提出這些活性可以歸結(jié)于同種分子。后來報(bào)道說許多細(xì)胞因子是致熱性的，也就是IFN，白介素（IL）-1，IL-6和TNF。

然而隨著IL-3的命名，最初為了規(guī)范使用細(xì)胞因子免疫學(xué)術(shù)語是非常有限的，這個(gè)因子主要扮演一個(gè)多群落刺激因子，它對(duì)造血干細(xì)胞而言是一個(gè)生長因子（Ihle 1981） [16]。其他的許多種細(xì)胞因子包括TNF，LT-α（也包括TNF-β），干擾素家族和集落刺激因子（CSF）沒有被重命名。

第一種細(xì)胞因子，TNF-β1，于1980年被Taniguchi和他的同事們克隆后，很快Nagata及其合作者克隆了IFN-α。迄今為止，已經(jīng)由大概有16～20種IFN-α已經(jīng)得到確認(rèn)，這些IFN-α通過相同的細(xì)胞表面受體起作用，并且能提高抗病毒能力。隨后，Gray和他的Genentech的團(tuán)隊(duì)（1982）克隆了IFN-γ。Taniguchi 和Ajinimoto 公司的同事克隆了IL-2。這種重組的IL-2使用激勵(lì)著許多研究者堅(jiān)信這種細(xì)胞因子對(duì)于T、B、NK細(xì)胞是一種主要的淋巴組織增生因子。IL-2通過誘導(dǎo)產(chǎn)生大量其他免疫刺激因子諸如IFN-γ，TNF，IL-1，來直接或間接提高免疫細(xì)胞活性。其他在LMF/BF準(zhǔn)備過程中的淋巴細(xì)胞增生因子IL-4，IL-6，IL-7，IL-9，IL-10，IL-13，IL-15也已經(jīng)被確認(rèn)了。

Leonard及其團(tuán)隊(duì)于1984年克隆了IL-2的受體的三條鏈中的第一條IL-2Rα，開啟了細(xì)胞受體時(shí)代。在1984年，兩種細(xì)胞毒素因子被克隆和表達(dá)了，Pennica（1984）克隆和表達(dá)了LT（后被重命名為TNF-β）， Gray （1984） [17]克隆和表達(dá)了TNF（特定的TNF-α）。新技術(shù)的發(fā)展能夠產(chǎn)生定向刪除TNF或LT基因的老鼠品系，徹底地改變了我們的常識(shí)。缺乏LT的老鼠不能產(chǎn)生外周淋巴細(xì)胞，并且能引起脾組織生發(fā)中心功能的紊亂，從而導(dǎo)致免疫缺陷。這些研究首次顯示出，LT不應(yīng)該被定義為細(xì)胞毒素因子，因?yàn)樗谕庵苊庖呓M織的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。與之形成對(duì)照的是，TNF缺乏的老鼠的外周免疫組織只是有限的紊亂和對(duì)疾病感染的有限抵抗力。這些研究顯示TNF是一個(gè)關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)因子而不是抗癌因子。TNF的抗癌作用不是基于它的細(xì)胞毒性活性，而是很大程度上取決于TNF引起血管內(nèi)皮組織產(chǎn)生凝血因子導(dǎo)致新生的血管阻塞而是腫瘤的壞死的能力。TNF和LT的區(qū)別也引出了他們必須利用除了TNF-R1和TNF-RII以外的受體。因此，LT的特異性受體被確定為LTβR，因?yàn)槭怯蒐Tα和LTβ2形成的異源三聚體。FAS、TNF家族的另一名成員，已經(jīng)被確認(rèn)是蛋白性細(xì)胞毒性因子。Ward和他的團(tuán)隊(duì)的一篇關(guān)于抗原誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞的趨化物（1969）報(bào)告引起了人們對(duì)細(xì)胞因子的趨化作用的興趣。至今，人們已經(jīng)克隆了超過45種結(jié)構(gòu)上有明顯區(qū)別的對(duì)各種體細(xì)胞和許多非免疫細(xì)胞有趨化作用的細(xì)胞因子超家族。這些趨化性細(xì)胞因子現(xiàn)在被簡稱為趨化因子。趨化因子被證實(shí)具有調(diào)節(jié)白細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮組織吸附，促進(jìn)血細(xì)胞滲出和白細(xì)胞滲出向炎癥部位遷移，調(diào)節(jié)血管再生、造血功能和促進(jìn)樹突細(xì)胞和T、B細(xì)胞向淋巴組織中適當(dāng)位置遷移的作用。Hirano等和Zilberstein等發(fā)起的克隆IL-6家族和其他趨化因子對(duì)T、B的作用已經(jīng)超出了本文的討論范圍。Mosmann首先提出存在CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的不同的淋巴因子家族。他和他的團(tuán)隊(duì)報(bào)道，過量刺激產(chǎn)生不成熟的幼稚T細(xì)胞（Thp）只能產(chǎn)生少量的IL-2。這些Thp細(xì)胞發(fā)展成為Th0細(xì)胞，Th0細(xì)胞經(jīng)活化后能產(chǎn)生少量的許多種淋巴因子，諸如IL-2，IFN-γ，IL-4。由于持續(xù)用適當(dāng)?shù)目乖图?xì)胞因子刺激Th0細(xì)胞，這些細(xì)胞分化為CD4+輔助細(xì)胞T1細(xì)胞或Th2細(xì)胞，Th1細(xì)胞能產(chǎn)生IL-2，IFN-γ和LT，它們能促進(jìn)細(xì)胞免疫，Th2細(xì)胞能產(chǎn)生IL-4，IL-5，IL-6，IL-10，它們能促進(jìn)抗體的產(chǎn)生和體液免疫。這些由T細(xì)胞亞群產(chǎn)生的細(xì)胞因子能夠相互調(diào)節(jié)，例如IFN-γ能夠抑制Th2細(xì)胞的增殖和功能，然而Th2細(xì)胞的產(chǎn)物，IL-4和IL-10能夠抑制Th1細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子。盡管這些T細(xì)胞亞群可以被克隆并且在體外穩(wěn)定存在，但是它們?cè)诒硇蜕喜⒉幻黠@或者差別明顯。這些T細(xì)胞亞群的的識(shí)別是通過他們分泌的淋巴因子來實(shí)現(xiàn)的。但是，這些區(qū)別最近變得不是很明顯是因?yàn)樽罱慕Y(jié)果表明IL-10是由人的Th1，Th2，CD8+T細(xì)胞和B細(xì)胞及單核細(xì)胞產(chǎn)生的。此外，由B細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌的IL-12對(duì)促進(jìn)CMI其主要作用，因?yàn)镮L-12能誘導(dǎo)IFN-γ的表達(dá)并且能使Th0細(xì)胞發(fā)育為Th1細(xì)胞。近來，按照類似的方式IL-6被認(rèn)為是Th2細(xì)胞響應(yīng)的一種誘導(dǎo)物。因此，這些能夠產(chǎn)生不同表型來源的具有免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子的細(xì)胞應(yīng)該被給予比這些細(xì)胞因子更少的關(guān)注。這些假設(shè)的關(guān)鍵因素在于諸如IL-12和IFN-γ的第一類的細(xì)胞因子類似于CMI，并且實(shí)際上妨礙了體液免疫。相反的，第二類諸如IL-4，IL-6和IL-10的細(xì)胞因子通過降低CMI產(chǎn)生的炎癥因子的產(chǎn)生促進(jìn)B細(xì)胞分泌合成抗體。

3 細(xì)胞因子的作用

3.1 在免疫細(xì)胞發(fā)育、定位及免疫應(yīng)答中的作用。

3.1.1 淋巴細(xì)胞生成與歸巢。

淋巴細(xì)胞在骨髓中生成，繼之分別在骨髓和胸腺中發(fā)育成熟，然后移行到二級(jí)淋巴組織定居，細(xì)胞因子在骨髓血細(xì)胞生成中起關(guān)鍵作用，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)至少有25種趨化因子可以調(diào)節(jié)骨髓祖細(xì)胞增殖。細(xì)胞因子還參與次級(jí)淋巴器官的發(fā)育和組建。

3.1.2 抗原提呈與T、B細(xì)胞活化。

樹突狀細(xì)胞（den-dritic cell，DC）是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞（Antigen presenting cell，APC）。趨化因子通過作用于具有不同趨化因子受體表達(dá)譜的DC，控制和調(diào)節(jié)DC完成其遷移過程。

3.1.3 T細(xì)胞極化。

T細(xì)胞極化成TH1或TH2是T細(xì)胞應(yīng)答的重要特征，TH1特征地表達(dá)INF-γ，而TH2則特征地表達(dá)IL-4。細(xì)胞因子能通過誘導(dǎo)TH0細(xì)胞定向分化為TH1或TH2，CCL3（Macrophage in-flammatory protein-1α，MIP-1α）與活化的T細(xì)胞孵育可導(dǎo)致向TH1的極化，增加IFN-γ的表達(dá)水平，下調(diào)IL-4表達(dá)；而CCL2與活化的T細(xì)胞孵育后則導(dǎo)致向TH2的極化，增加IL-4的水平，下調(diào)IFN-γ水平。

3.2 調(diào)節(jié)造血。

3.2.1 趨化造血前體細(xì)胞，調(diào)節(jié)骨髓造血功能。

3.2.2 促進(jìn)B前體細(xì)胞的發(fā)育。

3.2.3 促進(jìn)Eos前體細(xì)胞發(fā)育成熟。

3.2.4 促進(jìn)血管生成ELRCXC、CCL2促進(jìn)血管生成；CXCL10、CCL21/SLC抑制血管生成。

3.3 病毒感染。

一方面細(xì)胞因子及其受體是宿主抵抗微生物侵入的重要防御分子，另一方面一些細(xì)胞因子受體可被病原微生物利用作為侵入宿主的途徑。病毒可以通過表達(dá)與細(xì)胞因子同源或與細(xì)胞因子受體相似的蛋白質(zhì)產(chǎn)物來破壞細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的正常功能，目前已發(fā)現(xiàn)至少有30種病毒編碼與細(xì)胞因子及其受體相似的蛋白分子。

3.4 腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、治療。

細(xì)胞因子對(duì)腫瘤生物學(xué)的影響是很復(fù)雜的。一方面，有些細(xì)胞因子能影響腫瘤細(xì)胞的存活，刺激腫瘤細(xì)胞生長和血管形成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。另一方面，有些細(xì)胞因子可通過趨化免疫活性細(xì)胞以及抑制血管形成來抵抗腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)嚴(yán)密的、非隨機(jī)的、器官選擇性的過程，其特異性轉(zhuǎn)移取決于它所表達(dá)的細(xì)胞因子受體及靶器官所表達(dá)的細(xì)胞因子。用不同方法中和這些細(xì)胞因子受體，不僅能降低腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，而且也能抵制轉(zhuǎn)移瘤的生長。

針對(duì)細(xì)胞因子及其受體在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用，通過細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)血管生成細(xì)胞因子和血管穩(wěn)定細(xì)胞因子之間的平衡來達(dá)到抗腫瘤的目的。最新的抗腫瘤治療策略是進(jìn)一步開發(fā)中性粒細(xì)胞的功能，在臨床應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療中，可有意義地提高中性粒細(xì)胞抗膠質(zhì)細(xì)胞瘤、卵巢癌和乳腺癌的抗腫瘤作用。

3.5 介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。

炎癥反應(yīng)以以下環(huán)節(jié)為特征：炎癥細(xì)胞對(duì)損傷部位的識(shí)別，特異白細(xì)胞亞群的招募，侵入的病原微生物的清除，對(duì)損傷細(xì)胞/組織的“清創(chuàng)術(shù)”和損傷修復(fù)。細(xì)胞因子通過促進(jìn)炎癥細(xì)胞在損傷和感染組織的浸潤和活化參與炎癥過程。

3.6 生殖免疫。

細(xì)胞因子在生殖過程中也發(fā)揮獨(dú)特作用，與生殖系統(tǒng)內(nèi)免疫微環(huán)境的維持密切相關(guān)。在母胎界面通過趨化滋養(yǎng)細(xì)胞和免疫細(xì)胞的遷移介導(dǎo)的母胎耐受；在男性生殖系統(tǒng)內(nèi)，細(xì)胞因子參與精子發(fā)生過程，睪丸感染。

3.7 胚胎種植。

胚胎種植從受精卵定位、黏附于子宮內(nèi)膜開始，經(jīng)在蛻膜化基質(zhì)中遷移，直至侵入母體血管。近年來隨著對(duì)細(xì)胞因子及其受體的研究，發(fā)現(xiàn)在母胎界面各種細(xì)胞之間存在一個(gè)聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)，而細(xì)胞因子及其受體對(duì)這個(gè)網(wǎng)絡(luò)起重要調(diào)節(jié)作用，同時(shí)，其功能上的紊亂將導(dǎo)致妊娠早期的流產(chǎn)和胎盤形成異常。

參考文獻(xiàn)

[1] Menkin V. Chemical basis of fever[J]. Science. 1944；100：337-338.

[2] Bennett IL Jr， Beeson PB. Studies on the pathogenesis of fever. II.Characterization of fever-producing substances from polymorphonuclearleukocytes and from the fluid of sterile exudates[J]. ExpMed. 1953；98：493-508.

[3] Levi-Montalcini R， Hamburger V. A diffusible agent of mouse sarcoma producing hyperplasia of sympathetic ganglia and hyperneurotization of the chick embryo[J]. Exp Zool. 1953；123：233-388.

[4] Isaacs A， Lindenmann J. Virus interference. I. Interferons[J]. Proc R Soc Ser B Biol Sci. 1957；147：258-267.

[5] Gowans JL.The recirculation of lymphocytes from blood to lymph in the rat[J].J Physiol. 1959；146：54-69.

[6] Nowell PC. Phytohemagglutinin： an imitator of mitosis in cultures of normal human leukocytes[J]. Cancer Res. 1960；20：462-467.

[7] Pearmain G， Lycette RR， Fitzgerald PH. Tuberculin induced mitosis in peripheral blood leukocytes[J]. Lancet. 1963；1：637-638.

[8] Bain ML， Vas M， Lowenstein L. The development of large immature mononuclear cells in mixed leukocyte cultures[J].Blood. 1964；23：108-116.

[9] Kasakura S， Lowenstein L. A factor stimulating DNA synthesis derived from the medium of leukocyte cultures[J]. Nature. 1965；208：794-795.

[10] David JR. Delayed hypersensitivity in vitro： its mediation by cellfree substances formed by lymphoid cell-antigen interaction[J].Proc Natl Acad Sci U S A. 1966；56：73-77.

[11] Ruddle NH，Waksman BH. Cytotoxic effect of lymphocyte-antigen interaction in delayed hypersensitivity[J]. Science. 1967；157： 1060-1062.

[12] Granger GA，Williams TW. Lymphocyte cytotoxicity in vitro： activation and release of a cytotoxic factor[J]. Nature. 1968；218： 253-1254.

[13] Kasakura S， Lowenstein L. DNA and RNA synthesis and the formation of blastogenic factor in mixed leukocyte cultures[J]. Nature.1967；215：80-81.

[14] Gery I， Gershon RK， Waksman BH. Potentiation of cultured mouse thymocyte responses by factors released by peripheral leukocytes[J]. Immunol. 1971；107：1778-1780.

[15] Gery I， Waksman BH. Potentiation of lymphocyte responses to mitogens. II. The cellular source of potentiating mediators[J].Exp Med. 1972；136：143-155.