幾千年來(lái),人類對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)長(zhǎng)期沉淪在蒙昧的迷霧中。不過(guò)希望的火苗從未熄滅,進(jìn)入近代以來(lái),觀察力敏銳的人很快發(fā)現(xiàn),有不少因素能夠?qū)е掳┌Y,比如經(jīng)常抽煙的人患上肺癌的風(fēng)險(xiǎn)很高,赤身清掃煙囪的人易于“結(jié)緣”睪丸癌,輻射也能導(dǎo)致癌癥等。
此外,還有一類特殊的情形也吸引了醫(yī)生的目光。在一些家族中,女性成員罹患乳腺癌的比例出奇的高,且連續(xù)幾代都是這樣。這種情況與早前人們觀察到的環(huán)境致癌說(shuō)格格不入,束手無(wú)策的醫(yī)生只能用“家族的詛咒”來(lái)解釋這些罕見(jiàn)病例。
已知之矛前進(jìn)的速度比想象的要快。在孟德爾為遺傳學(xué)奠基、摩爾根創(chuàng)立染色體理論以及沃特森與克里克聯(lián)手揭開DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)之謎后,咒語(yǔ)很快露出了馬腳。人們漸漸發(fā)現(xiàn),基因與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的關(guān)系,而且腫瘤完全可以稱得上是一種基因病,亦即相關(guān)基因結(jié)構(gòu)與功能的異常所導(dǎo)致的疾病。
在安吉麗娜·朱莉的病例中,導(dǎo)致其選擇切除乳腺以降低患癌風(fēng)險(xiǎn)的元兇基因名為BRCA1(即Breast Cancer的簡(jiǎn)稱)。顧名思義,該基因與乳腺癌密不可分。根據(jù)統(tǒng)計(jì),BRCA突變會(huì)將乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)由12%推升至60%,使卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)由1.4%提高至15~40%。
1980年代,美國(guó)流行病學(xué)家克萊爾·金通過(guò)分析家族聚集性乳腺癌病例,認(rèn)為17號(hào)染色體的某個(gè)基因或是罪魁禍?zhǔn)?。而后美?guó)MYRIAD公司于1994年在此基礎(chǔ)上順利地找到了BRCA1,同年該公司又利用冰島的兩個(gè)乳腺癌高發(fā)家族提供的樣本,在13號(hào)染色體上找到了BRCA2基因。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究結(jié)果為朱莉的醫(yī)學(xué)選擇提供充分的基礎(chǔ)。美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)與流行病學(xué)系的研究者曾牽頭多個(gè)醫(yī)學(xué)中心開展過(guò)一項(xiàng)前瞻性研究,樣本為2000多名攜帶有BRCA1或BRCA2突變基因的女性,用以評(píng)估乳腺及卵巢切除術(shù)對(duì)乳腺癌和卵巢癌患者生存情況的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在隨訪期間,施行乳腺切除術(shù)的受試者沒(méi)有一例罹患乳腺癌,而未施行手術(shù)組則有7%的人發(fā)病。與此同時(shí),在針對(duì)卵巢癌的分析中,科學(xué)家也得到了類似的顯著性差異結(jié)果。
事實(shí)上,BRCA基因如果沒(méi)有發(fā)生有害突變,其真正角色是通過(guò)修復(fù)損傷的DNA發(fā)揮抑制腫瘤的作用。人體細(xì)胞的周遭環(huán)境有很多物理或化學(xué)因素會(huì)誘發(fā)DNA損傷。不過(guò)長(zhǎng)期的進(jìn)化也賦予機(jī)體因應(yīng)之道。在通常情況下,如果DNA損傷程度較輕,機(jī)體會(huì)啟動(dòng)修復(fù)機(jī)制,如果損傷較重,難以修復(fù),則啟動(dòng)自毀機(jī)制。BRCA在其中扮演了修理工的角色。此外,BRCA還可以調(diào)控另一種重要的抑癌基因p53的表達(dá)。可以想見(jiàn),這么重要的基因一旦發(fā)生失活突變或者先天就攜帶這種版本的基因,一方面DNA受損的細(xì)胞無(wú)法得到及時(shí)的恰當(dāng)處理,另一方面p53表達(dá)受影響還會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。這些都是誘發(fā)癌癥的重要因素。
天書般的寶藏圖
從BRCA的研究歷程中不難看出,如果一個(gè)基因功能已知且又與疾病密切相關(guān),那它無(wú)異于一座寶藏。通過(guò)篩查基因的突變狀況和表達(dá)高低,可以判斷攜帶者的患病風(fēng)險(xiǎn),還有可能以這一基因?yàn)榘悬c(diǎn),設(shè)計(jì)出有針對(duì)性的藥物或療法來(lái)對(duì)癥治療。
不過(guò)零敲碎打式的單兵突進(jìn)難以挖掘出基因?qū)毑氐娜繚摿Α?986年,諾貝爾獎(jiǎng)獲得者雷納托·杜爾貝科發(fā)表《腫瘤研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn):人類基因組測(cè)序》的文章呼吁:如果我們想更多地了解腫瘤,我們從現(xiàn)在起必須關(guān)注細(xì)胞的基因組,要從整體上分析和研究基因組。這一表述如同拉響了向基因進(jìn)軍的號(hào)角,直接催生了人類基因組計(jì)劃(簡(jiǎn)稱HGP)的呱呱墜地。
在揭開疾病奧秘和獲取經(jīng)濟(jì)利益這兩架引擎的驅(qū)動(dòng)之下,科學(xué)界和商業(yè)界攜起手來(lái),如同美國(guó)西進(jìn)運(yùn)動(dòng)一般,開始向未知基因的處女地墾殖,并直接促成了人類基因組計(jì)劃于1999年提前完成。不過(guò),HGP只是從人類細(xì)胞中謄摹出了由30億對(duì)堿基組成的卷帙浩繁的天書,而書中的段落大意與起承轉(zhuǎn)合是怎樣一種情況,后基因組時(shí)代的探索依然在繼續(xù)。
正如BRCA之于乳腺癌,很多基因與疾病風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)?;谶@一點(diǎn),很多人希望能夠通過(guò)檢測(cè)疾病相關(guān)基因的狀況來(lái)判斷攜帶者的預(yù)后。這一領(lǐng)域也迅速涌現(xiàn)出很多創(chuàng)新公司。其中最有名的要數(shù)“23 and Me”,這家公司的創(chuàng)始人為耶魯才女沃奇基。她的丈夫是大名鼎鼎的谷歌創(chuàng)始人之一謝爾蓋·布林,23 and Me公司創(chuàng)立之初接受了谷歌的風(fēng)險(xiǎn)投資。坊間傳聞,布林家族攜帶有阿爾茨海默癥高?;颍ú剂值哪赣H患有這一疾病),因而布林特別關(guān)注基因檢測(cè)領(lǐng)域的發(fā)展。
通??茖W(xué)家會(huì)通過(guò)對(duì)患者和健康人的基因組進(jìn)行比較來(lái)尋找致病基因的蹤影,這種方法稱之為全基因組關(guān)聯(lián)研究,簡(jiǎn)稱GSS。如果能找到二者的差別,這一技術(shù)路線顯而易見(jiàn)是行之有效的。目前已完成了數(shù)百項(xiàng)GSS研究,涉及了多種疾病,參與研究的受試者往往多達(dá)上萬(wàn)名,來(lái)自多個(gè)國(guó)家。
遺憾的是,人類基因組十分復(fù)雜,其多態(tài)性更是超出想象。利用GSS方法找到的基因變異與相應(yīng)的疾病只有很弱的關(guān)聯(lián)性,而且數(shù)目眾多。這仿佛營(yíng)造了一座基因迷宮,令人百轉(zhuǎn)千回而不得出口。盡管擴(kuò)大受檢者的人數(shù)有助于更精準(zhǔn)地找到目標(biāo),但是十分昂貴的費(fèi)用讓很多科學(xué)家對(duì)是否應(yīng)繼續(xù)在這條道上走到黑開始持懷疑態(tài)度,同時(shí)也為基因測(cè)病的美好圖景抹上了幾許暗色。
基因昭示答案
利用基因預(yù)測(cè)疾病走到了瓶頸期,不過(guò)基于基因的靶向治療卻在腫瘤等領(lǐng)域大行其道,讓患者真切獲益。以乳腺癌為例,根據(jù)其分子特征的不同,可以分為三個(gè)基本亞型:雌激素受體陽(yáng)性(ER+)、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性(HER2+)和三陰性乳腺癌(TNBC,是指ER,HER2和孕激素受體均為陰性),分清亞型便可以對(duì)癥下藥了。
在過(guò)去,HER2+型的乳腺癌病情進(jìn)展相當(dāng)兇險(xiǎn),患者的預(yù)后往往非常差。然而自從科學(xué)家了解到這種類型的乳腺癌命門在于HER2基因表達(dá)水平過(guò)高,導(dǎo)致生長(zhǎng)信號(hào)超強(qiáng),助推癌細(xì)胞快速生長(zhǎng)分裂之后,相應(yīng)的對(duì)癥藥物也很快研發(fā)出來(lái)。研究者針對(duì)HER2專門設(shè)計(jì)了一種單克隆抗體,能夠特異地與HER2相結(jié)合,占據(jù)了表皮生長(zhǎng)因子原來(lái)的“座位”。這樣一來(lái)生長(zhǎng)信號(hào)會(huì)迅速降低,癌細(xì)胞的生長(zhǎng)速度隨即也會(huì)慢下來(lái)。
TNBC型本來(lái)也相當(dāng)棘手,近20年來(lái),這種類型乳腺癌的診療手段遲遲沒(méi)有顯著的進(jìn)步,主要原因是研究者至今仍未發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)其生長(zhǎng)的發(fā)動(dòng)機(jī)在哪里,因此依然缺乏有效的藥物,一般只有利用“殺敵一千,自損八百”的化療手段來(lái)對(duì)付它,而且療效維持時(shí)間很短。不過(guò)最近在《自然》發(fā)表的一項(xiàng)研究為攻克TNBC型乳腺癌帶來(lái)希望。
這項(xiàng)研究是癌癥基因組圖譜計(jì)劃的一部分,目的是為了深入了解癌細(xì)胞的突變位置。研究者在對(duì)825名乳腺癌患者癌細(xì)胞的基因序列進(jìn)行分析之后發(fā)現(xiàn),這種亞型與其他乳腺癌迥然不同,反而與卵巢癌更加類似。如果確信這一結(jié)果屬實(shí),那么就可以利用針對(duì)卵巢癌的特效藥物來(lái)對(duì)付TNBC型乳腺癌。
該發(fā)現(xiàn)除了能造福乳腺癌患者之外,還能帶來(lái)別樣的思考。以往在為腫瘤命名時(shí),一般是根據(jù)其原發(fā)灶的部位。有科學(xué)家提出,將來(lái)我們或許會(huì)根據(jù)某一種癌癥的基因特征來(lái)對(duì)其命名和分類,而針對(duì)某一突變基因的藥物,可能對(duì)所有存在這種突變的腫瘤都會(huì)有效。
基因,一個(gè)誕生已逾百年的名詞依然不時(shí)帶給人們新鮮的感受,而當(dāng)我們對(duì)其內(nèi)涵和外延有了更深入的理解時(shí),附加在基因上的“魔咒”反倒可能成為解開謎題的鑰匙。
(作者為科普作家)
財(cái)經(jīng)國(guó)家周刊2013年11期