中圖分類號：R256.4 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-0515（2013）9-001-01

酒精性肝癌是由于長期大量飲酒導(dǎo)致的一組肝臟疾病的終末階段。世界各國的發(fā)病率和隨之帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)均隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展呈上升趨勢，它是西方國家導(dǎo)致死亡的最主要病因，也是十大常見死亡原因之一[1]，是國內(nèi)外肝臟疾病研究的重點。目前，我國由酒精所致的肝臟損害亦呈逐年上升趨勢，酒精已成為繼病毒性肝炎后導(dǎo)致肝臟損害的第二大病因。近年來因飲酒而導(dǎo)致的原發(fā)性肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）病例呈明顯上升趨勢，其正在成為威脅人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題，對其發(fā)病機(jī)制的探索和研究刻不容緩。

盡管現(xiàn)在有關(guān)酒精性肝癌的病理形態(tài)學(xué)變化已基本清楚，但其發(fā)病機(jī)制仍不明確。內(nèi)毒素主要成分是脂多糖（LPS），是腸道革蘭氏陰性細(xì)菌外膜的重要組成成分，在菌體自溶或被裂解時釋放出來。長期大量的飲酒，可刺激腸道致?lián)p傷，使腸道菌群上移，引起LPS腸滲漏，使血中LPS含量升高，即腸肝循環(huán)[2]。臨床研究表明，酒精性肝癌患者血漿LPS水平較正常受試者及非酒精性肝癌患者明顯升高，動物實驗亦有類似結(jié)論。即LPS進(jìn)入血液后，通過LPS的結(jié)合蛋白LBP與Kupffer細(xì)胞膜表面的內(nèi)毒素受體（CD14）結(jié)合，經(jīng)跨膜受體TLR4等Toll樣受體家族（Toll like receptors，TLRs）參與，完成LPS跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入胞內(nèi)，激活肝Kupffer細(xì)胞，使存在于胞漿的I-κB磷酸化釋放NF-κB（nuclear factor-kappa B）。NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因啟動子區(qū)域的特定序列結(jié)合，從而啟動炎癥因子如腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor-α，TNF-α）的轉(zhuǎn)錄。TNF-α等促炎因子的存在又可進(jìn)一步活化NF-κB，形成惡性循環(huán)。TNF-α是Kupffer細(xì)胞活化產(chǎn)生的主要炎癥細(xì)胞因子，通過其受體TNFR1發(fā)揮多種細(xì)胞效應(yīng)，如通過活化內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮促中性白細(xì)胞聚集的效應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞線粒體腫脹、破壞及細(xì)胞凋亡壞死，從而發(fā)生肝細(xì)胞癌變。

新近的研究發(fā)現(xiàn)TLR4介導(dǎo)的LPS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)需要一種稱為髓樣分化蛋白-2 （myeloid differentiation protein-2，MD-2）的輔助：血漿中的LPS首先和肝臟產(chǎn)生的LPS 結(jié)合蛋白（LPS binding protein，LBP） 結(jié)合，由LBP 將LPS轉(zhuǎn)運到CD14 （cluster of differentiation-14）。但是CD14 缺乏跨膜區(qū)和胞漿內(nèi)段，不能將LPS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)，因此它只能將LPS 傳遞給下游的TLR4/MD-2受體復(fù)合物[3]。最近研究報道LPS可上調(diào)Kupffer細(xì)胞中TLR4/MD-2基因和蛋白的表達(dá)，并合成細(xì)胞因子TNF-α，抗TLR4的抗體能抑制LPS誘導(dǎo)的TNF-α的生成，TLR4/MD-2單克隆抗體可以保護(hù)肝臟免于LPS引起的致死性肝損傷。TLR4和它伴侶分子MD- 2可能在LPS—Kupffer細(xì)胞活化—TNF-α等細(xì)胞因子分泌—肝細(xì)胞癌變這一途徑中發(fā)揮受體結(jié)合、促細(xì)胞因子分泌的重要作用。

我們在差異基因以及差異miRNA在酒精性肝癌的發(fā)病機(jī)制方面做了大量的研究工作。通過基因芯片技術(shù)我們在ALD的發(fā)生發(fā)展過程中自輕度肝損傷至肝硬化肝功能失代償階段共發(fā)現(xiàn)878個差異表達(dá)的基因和23差異miRNA，至酒精性肝癌階段，則應(yīng)該有更多差異表達(dá)的基因和miRNA參與。其中具有顯著性差異表達(dá)基因的聚類分析中，GSH代謝Pathway呈明顯下調(diào)趨勢，并有多個差異miRNA共同負(fù)調(diào)控GSH代謝Pathway。通過上述綜述中提到的LPS-TLR4/MD-2-TNF-α信號通路在酒精性肝癌中發(fā)揮著重要的作用，而在這條通路中又存在差異表達(dá)的基因及負(fù)調(diào)控這些基因及Pathway的miRNA，使GHS的代謝水平降低。而GHS是體內(nèi)最常見的II相物質(zhì)代謝酶，它具有通過還原反應(yīng)清除體內(nèi)氧自由基、過氧化反應(yīng)產(chǎn)生的代謝廢物的功能。GHS活性降低和含量減少，勢必使體內(nèi)的LPS增加，從而使LPS-TLR4/MD-2-TNF-α信號通路中始動因子LPS含量增加，進(jìn)而啟動扳機(jī)機(jī)制導(dǎo)致酒精性肝癌的發(fā)生發(fā)展。

經(jīng)酒精喂養(yǎng)大鼠體內(nèi)LPS水平明顯升高，這一系列前期實驗結(jié)果提示我們： LPS-TLR4/MD-2-TNF-α信號通路是否對酒精性肝癌產(chǎn)生作用機(jī)制？伴隨著酒精性肝癌發(fā)病率逐年升高，其已成為威脅國民健康的第二大肝臟疾病。探討LPS-TLR4/MD-2-TNF-α信號通路是否在酒精性肝癌中發(fā)揮作用？在酒精性肝癌發(fā)病機(jī)制的研究和基因治療方面都具有重要的社會意義和科學(xué)研究價值。同時也推動了我國健康事業(yè)向前發(fā)展，并減輕因酒精性肝癌的高患病率帶來的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

參考文獻(xiàn)：

1.Diehl AM.Liver in alcohol abusers：clinical perspective. Alcohol.2002；27：7.

2.Lieber CS. Pathogenesis and treatment of alcoholic liver disease： progress over the last 50 years. Rocz Akad Med Bialymst. 2005；50：7-20.

3.Hyakushima N， Mitsuzawa H， Nishitani C，et al. Interaction of soluble form of recombinant extracellular TLR4 domain with MD-2 enables lipopolysaccharide binding and attenuates TLR4-mediated signaling. J Immunol. 2004；173：6949-6954.

通訊作者：劉穎 主任醫(yī)師 醫(yī)學(xué)博士

基金支持：

1. 黑龍江省自然科學(xué)基金面上項目（D201168）

2. 黑龍江省衛(wèi)生廳科研項目（2013366）