中圖分類號：R596.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1005-0515（2013）11-025-01

DNA甲基化是一種重要的表觀遺傳學(xué)修飾方式，是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase，DNMT）的催化下，利用S-腺苷甲硫氨酸提供的甲基，將胞嘧啶的第5位碳原子甲基化，從而使胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5-甲基胞嘧啶。

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），是發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，是老年期癡呆的最常見類型，約占老年期癡呆的50%。臨床上表現(xiàn)為記憶障礙、失語、人格和行為的改變等。截至2006年，全球癡呆患者約有2430萬（我國500萬），每年新發(fā)病例460萬（我國30萬），且每20年翻一番[1]。隨著我國人口老齡化時(shí)期的到來，AD為患者家庭及社會背上了沉重的負(fù)擔(dān)，因此針對AD的發(fā)病機(jī)理和治療進(jìn)行研究有著重要的醫(yī)學(xué)和社會意義。

由于AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、疾病進(jìn)程各異，尤其是AD的遲發(fā)性特點(diǎn)，說明環(huán)境因素和表觀遺傳學(xué)因素在AD的發(fā)病中扮演了重要的角色。因此，DNA甲基化在AD發(fā)病中的作用逐漸成為研究的熱點(diǎn)。本文就DNA甲基化與AD發(fā)病的密切關(guān)系作一簡要探討。

1.特殊基因甲基化與AD

在Sanchez-Mut等人[2]的研究中，他們詳細(xì)描述了12個(gè)界限清楚的小鼠腦區(qū)DNA甲基化分布圖，并用這些信息來強(qiáng)調(diào)在AD發(fā)病中受影響的腦區(qū)的特點(diǎn)。他們在研究中還證實(shí)了，幾個(gè)之前曾經(jīng)懷疑過的出現(xiàn)在具有高度相關(guān)性的兩種不同AD模型小鼠組及人類組上的基因可能是AD的靶點(diǎn)基因。其中TBXA2R是通過介導(dǎo)NMDA 興奮性中毒從而導(dǎo)致AD發(fā)病[3]。F2RL2也是參與NMDA興奮性中毒及NMDA治療后的APC介導(dǎo)保護(hù)。在AD中發(fā)生高甲基化的SORBS3基因即vinexin，是通過參與染色體聯(lián)會，從而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。而作為軸突初始段家族的主要成員并參與組成錨蛋白G的SPTBN4，起到了溝通細(xì)胞骨架和電壓門控通道的作用[4]。它的失活將會導(dǎo)致tau蛋白的過磷酸化及APP的增加，從而引發(fā)AD。

2.DNA甲基化衰減與AD

先前已有研究指出，在AD患者嗅皮層II的神經(jīng)元中總DNA和總RNA的甲基化狀態(tài)是顯著減少的。當(dāng)然，甲基化的完全丟失不可能發(fā)生在所有細(xì)胞，但AD病例中表面空白區(qū)的數(shù)量普遍增加確實(shí)為大多數(shù)甲基化標(biāo)志揭示了細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)微弱的免疫反應(yīng)。

有研究證明AD患者神經(jīng)元中DNMT1的減少破壞了DNA甲基化并提高了在rRNA基因上的組蛋白H4賴氨酸16的乙酰化水平[5]。亦有研究證明體外培養(yǎng)的細(xì)胞中DNMT1的減少及甲基化的降低會導(dǎo)致細(xì)胞周期相關(guān)基因表達(dá)的增加[6]。在AD患者嗅皮層II神經(jīng)元中如DNMT1、MBD2及p66α三種甲基化穩(wěn)定因子與rRNA幾乎是不存在正常聯(lián)系的。

3.亞端粒甲基化與AD

氧化應(yīng)激（oxidative stress ，OS）是AD發(fā)病原因之一，氧化應(yīng)激導(dǎo)致了端粒的的損傷，并進(jìn)一步加速了發(fā)病部位及全身體細(xì)胞中端粒的縮短。通常公認(rèn)AD患者的氧化應(yīng)激會提高，然而Guan等人[7]的研究結(jié)果表明，AD患者的病理生理機(jī)制并不是通過引起體細(xì)胞的端?？s短來影響老化過程的，而是通過影響亞端粒的甲基化狀態(tài)來發(fā)揮作用。帶有低甲基化亞端粒的短端粒往往會丟失，而那些最短的端粒的亞端粒甲基化會增強(qiáng)。

4.5mC及5hmC的甲基化與AD

有一項(xiàng)最近的研究，尸檢發(fā)現(xiàn)AD患者大腦皮質(zhì)中5mC（5-position of cytosine base）明顯少于年齡匹配對照組，且5mC的含量竟然相反地與在同一個(gè)神經(jīng)元中的晚期神經(jīng)纖維纏結(jié)標(biāo)記物的水平相關(guān)，這說明在AD患者腦中5mC總體上發(fā)生了大量的丟失[8]。最近一項(xiàng)對于伴隨老化且含有5hmC（hydroxymethylation of 5-position of cytosine base）的超過5000個(gè)基因的基因本體通路分析證實(shí)了有大量與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的通路存在[9]。

5.環(huán)境因素通過改變甲基化狀態(tài)導(dǎo)致AD

靈長類動物早年暴露于鉛會改變富含CpG的5’非翻譯區(qū)的基因表達(dá)，同時(shí)也會減少DNMT1， DNMT3a， and MeCP2的表達(dá)[10]。這些環(huán)境因素正是通過特異性的改變基因的DNA甲基化狀態(tài)來調(diào)節(jié)這些基因的表達(dá)。

DNA甲基化的研究使我們認(rèn)識到：某些人類疾病可能不是DNA序列發(fā)生改變所致，而是與疾病相關(guān)基因的修飾發(fā)生變化而引起遺傳性狀改變。表觀遺傳學(xué)的改變究竟是導(dǎo)致AD發(fā)病的一個(gè)偶然因素還是伴隨AD癥狀而發(fā)生的一個(gè)過程，仍然懸而未決。因此，加快關(guān)于AD的表觀遺傳學(xué)機(jī)制的研究進(jìn)程將會為揭露AD的發(fā)病原因提供必要的信息，且表觀遺傳學(xué)的調(diào)節(jié)也極有可能成為一種有效的治療手段。

參考文獻(xiàn)

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