【摘要】本文就喹諾酮類藥物的研究狀況、藥理特點(diǎn)、抗菌后效應(yīng)和毒性反應(yīng)、耐藥性等進(jìn)行綜述，著重概述了喹諾酮類藥物的毒副作用，旨在為臨床合理應(yīng)用該類藥物提供幫助。

【關(guān)鍵詞】喹諾酮類藥物；抗菌后效應(yīng)；毒性；耐藥性

【中圖分類號(hào)】R9 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-4949（2013）10-17-03

喹諾酮類抗菌藥是指人工合成的具有4-喹諾酮母核的一類抗菌藥，具有抗菌譜廣，藥代動(dòng)力學(xué)特征好，作用機(jī)制獨(dú)特，療效可與第三代、第四代頭孢菌素媲美，又較易合成等優(yōu)點(diǎn)，幾乎適用于臨床常見的各種細(xì)菌感染性疾病，按國(guó)際非專用藥名（INN）命名原則，對(duì)該類新藥均采用“-Oxacin”來定名（我國(guó)音譯為“沙星”），以表示它們?cè)谒幚碜饔梅矫娴南嗨菩约敖M群關(guān)系，從發(fā)展速度看，喹諾酮類抗菌藥已超過生物合成及半合成抗生素，成為當(dāng)今抗感染藥物的最活躍的研究領(lǐng)域[1-3]本文就喹諾酮類藥物的發(fā)展史、藥理特點(diǎn)、抗菌后效應(yīng)、毒性反應(yīng)、耐藥性加以綜述，旨在對(duì)這類藥物的臨床合理應(yīng)用提供一些幫助。

1 喹諾酮簡(jiǎn)史[3][11]

自1962年美國(guó) Sterling-Winthrop研究所 Lesher等發(fā)現(xiàn)第一個(gè)含有4-喹諾酮結(jié)構(gòu)的藥物——萘啶酸，揭開了喹諾酮類藥物的研究序幕，八十年代中期以后，氟喹諾酮類藥物以其優(yōu)良的抗菌活性而日益廣泛地應(yīng)用于臨床。至今，喹諾酮類藥物已發(fā)展了四代，抗菌譜也在不斷地拓寬，從單一抗革蘭氏陰性菌的窄譜發(fā)展到對(duì)革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、厭氧菌、分支桿菌、軍團(tuán)菌、支原體和衣原體的超廣譜，確立了它在抗感染藥物中的主導(dǎo)地位，研究狀況見表1。

2藥理特點(diǎn)[4，5]

喹諾酮類藥物與其他抗菌藥的作用機(jī)制不同，它是抑制細(xì)菌細(xì)胞（屬原核細(xì)胞）的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和Ⅳ，而對(duì)細(xì)菌DNA的負(fù)超螺旋化過程產(chǎn)生抑制作用，而使細(xì)菌細(xì)胞快速死亡。而人的細(xì)胞屬真核細(xì)胞，故喹諾酮類藥物對(duì)細(xì)菌顯示選擇性毒性，藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，該類藥物具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：（1）分子相對(duì)較?。唬?）分子結(jié)構(gòu)中含氟原子，具有一定的脂溶性，易透過血腦屏障進(jìn)入腦組織，使中樞興奮增加；（3）能抑制腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)r-氨基丁酸（GABA）與受體部位結(jié)合而增強(qiáng)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）興奮性；（4）半衰期長(zhǎng)；（5）隨藥物濃度增加抗菌作用增強(qiáng)，呈現(xiàn)劑量依賴性，因此，有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病人慎用此類藥物。

3抗菌后效應(yīng)（PAE）

3.1 喹諾酮類藥物PAE定義及發(fā)生機(jī)理[6-9]： 抗菌后效應(yīng)（post antibiotic effect，PAE）系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降，低于最低抑菌濃度（minimum bacteriostatic concentration，MIC）或消除后，細(xì)菌的生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。喹諾酮類藥物為速效殺菌劑，且呈明顯的濃度依賴性，多數(shù)有較長(zhǎng)的PAE，如環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星的濃度在MIC時(shí)，其PAE為1-2小時(shí)，在體內(nèi)的體液及各組織的轉(zhuǎn)運(yùn)分布良好，全部臟器幾乎均可獲得與血清濃度接近或更高的組織內(nèi)濃度，這種較高的組織濃度和較長(zhǎng)的PAE是喹諾酮類藥物療效的最重要參數(shù)。

喹諾酮類藥物PAE機(jī)理是由于其作用的靶酶是細(xì)菌的DNA回旋酶，藥物與DNA復(fù)制促旋酶亞基A結(jié)合，從而抑制酶的切割與連接功能，阻止DNA復(fù)制，藥物清除后，酶功能的恢復(fù)尚須一段時(shí)間，而呈現(xiàn)PAE。此外，抗菌藥物后促白細(xì)胞效應(yīng)（PLAE）是產(chǎn)生體內(nèi)PAE的又一機(jī)理。PAE狀態(tài)抗菌藥物對(duì)細(xì)菌DNA合成速度影響又不一致，可見，抗菌藥物產(chǎn)生PAE機(jī)理的復(fù)雜性。

3.2 臨床指導(dǎo)意義[9，10]： 傳統(tǒng)抗菌藥物為給藥方案設(shè)計(jì)總是強(qiáng)調(diào)維持血藥濃度高于MIC，根據(jù)PAE理論，喹諾酮類藥物的抗菌效果依賴于給藥劑量，可以適當(dāng)?shù)卦黾咏o藥劑量以延長(zhǎng)藥物與細(xì)菌的接觸時(shí)間，由于PAE存在，當(dāng)血藥濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制，因此，給藥時(shí)間間隔可延長(zhǎng)。

4 氟喹諾酮類藥物的毒性[11，12]

第四代氟喹諾酮類藥物與前三代藥物相比，在結(jié)構(gòu)上修飾，抗菌活性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和血漿半衰期上都有明顯改變，一般選擇性較好，安全性更高、抗菌譜更廣，對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌、分支桿菌、衣原體和支原體等都有強(qiáng)大的殺菌作用，但是，隨著新的喹諾酮類藥物不斷開發(fā)及臨床應(yīng)用，有關(guān)副作用報(bào)道也隨之增加，特別是替馬沙星致死事件發(fā)生后，此類藥物的毒性和嚴(yán)重不良反應(yīng)也越來越多地引起人們的重視。

4.1 胃腸道反應(yīng)[13-15]： 胃腸道反應(yīng)是氟喹諾酮類藥物常見的不良反應(yīng)，主要癥狀有：惡心、嘔吐、腹痛、腹泄、食欲不振、消化不良等。

4.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）毒性[15-18]： 氟喹諾酮類藥物CNS毒性癥狀有：頭痛、耳鳴、眩暈、疲憊、失眠、視覺異常，嚴(yán)重的還會(huì)出現(xiàn)幻覺，憂郁癥、痙攣、驚厥和癲癇。

4.3 肝毒性和腎毒性[13][14][19][20][21]： 喹諾酮類藥物有抑制肝臟藥物代謝酶作用，從而導(dǎo)致依靠此類酶代謝藥物的代謝障礙，血藥濃度升高，兩類藥物聯(lián)用時(shí)，臨床上出現(xiàn)明顯的毒副作用。如氧氟沙星、左氧氟沙星、諾氟沙星等在開始用藥后的早期階段（3～12d）既可引發(fā)類似于自身免疫性肝炎的癥狀，造成藥物性肝損傷.如曲伐沙星因頻發(fā)重癥肝損傷而被終止銷售。

4.4 心臟毒性[13][21] [22]： 氟喹諾酮類藥物抗菌藥的結(jié)構(gòu)與心臟毒性之間關(guān)系密切，喹諾酮母核第5位的特異性基團(tuán)與QT間期延長(zhǎng)相關(guān)，如司帕沙星母核第5位取代基為甲基，可使QTC延長(zhǎng)，致使QTC延長(zhǎng)機(jī)制：喹諾酮類抗菌藥具有阻滯心肌細(xì)胞膜上Ikr的電生理持性，使心肌復(fù)極明顯延緩，動(dòng)作電位時(shí)間延長(zhǎng)，在此基礎(chǔ)上，誘發(fā)早期后除極，如格帕沙星。

4.5 軟骨毒性[11][23][24]： 喹諾酮類藥物動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，幼小動(dòng)物用藥后關(guān)節(jié)損害嚴(yán)重，出現(xiàn)水皰、裂縫、侵蝕、軟骨細(xì)胞聚集和關(guān)節(jié)非炎癥性滲出，而成年動(dòng)物則很少出現(xiàn)關(guān)節(jié)損害。如按每天每1kg體重給幼犬口服諾氟沙星，其軟骨部分藥物消除很慢，關(guān)節(jié)活動(dòng)有暫時(shí)性障礙；3-4月齡和8月齡的幼犬用每天每1kg體重80mg的氧氟沙星后，關(guān)節(jié)軟骨組織出現(xiàn)糜爛、水泡樣變性。喹諾酮類藥物的軟骨毒性與年齡、藥物劑量相關(guān)。故一般禁用于發(fā)育期的青少年。只有當(dāng)其它藥物治療無效時(shí)，在掌握適當(dāng)劑量和療程的情況下，可謹(jǐn)慎應(yīng)用。

4.6 光毒性[25]： 喹諾酮類藥物是典型的光敏劑，它們?cè)诠庾饔孟聲?huì)產(chǎn)生活性氧，對(duì)細(xì)胞表面、DNA、和溶酶體等誘發(fā)產(chǎn)生光毒性損害。這種損害會(huì)加速細(xì)胞灼傷的形成過程和抑制局部免疫應(yīng)答，如洛美沙星。

5 耐藥性[26，27]

喹諾酮類藥物之間存在交叉耐藥，也存在結(jié)構(gòu)和成分不同的差異，如福氏志賀菌對(duì)氟喹諾酮類藥物具有較高的耐藥率。

6 結(jié)束語[28-30]

八十年代后期開發(fā)的氟喹諾酮類藥物因其具有抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，口服吸收好，組織分布廣，細(xì)胞內(nèi)滲透性強(qiáng)，患者耐受性好及價(jià)格相對(duì)較低等特點(diǎn)，而被廣泛應(yīng)用于臨床各種感染性疾病的治療，但是，隨著喹諾酮類藥物的大量應(yīng)用，其不良反應(yīng)及不合理使用帶來的危害也異常突出，不僅造成了許多菌株的耐藥性，有的甚至還會(huì)誘發(fā)深部真菌感染，如氟哌酸、氟嗪酸、環(huán)丙氟哌酸等。如何使喹諾酮類藥物的應(yīng)用范圍和臨床療效最佳化的同時(shí)，又使其毒副作用最低仍然是今后喹諾酮類藥物發(fā)展中需要探索的重大課題。因此，臨床應(yīng)用應(yīng)注意聯(lián)合用藥的合理性，盡量使這類藥物的副作用降至最低，以保證用藥安全。

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