【摘要】目的：探討5%咪喹莫特乳膏與0.025%維A酸乳膏外用治療扁平疣的療效對比。方法：將96例扁平疣患者隨機分為A，B，C三組，分別予5%咪喹莫特乳膏、0.025%維A酸乳膏及兩者聯(lián)合外用治療，療程為三個月。結果：三組的有效率分別為48.4%，53.3%和78.8%，聯(lián)合治療組與其它兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。部分患者在治療過程中出現(xiàn)了局部皮膚潮紅、辣痛、脫屑等輕度的不良反應，短暫停藥后能完成治療。結論：5%咪喹莫特乳膏與0.025%維A酸乳膏均是治療扁平疣的有效藥物，并且使用方便。二者單獨外用在治療扁平疣中療效相當，聯(lián)合應用可以縮短起效時間，提高治愈率。

【關鍵詞】 咪喹莫特乳膏；維A酸乳膏；扁平疣

【中圖分類號】R453 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-4949（2013）10-02-03

扁平疣是皮膚科常見的病毒感染性皮膚病，由人類乳頭瘤病毒（Human papilloma virus，HPV）感染所致，主要為HPV-3型，少數(shù)由HPV-5、8、9、10、11型引起。該病與機體的免疫功能有重要關系，在伴有免疫缺陷的患者、糖皮質激素或免疫抑制劑使用者，其發(fā)病率明顯增高。疣體好發(fā)于顏面、手背及前臂。主要表現(xiàn)為圓形或橢圓形的扁平隆起性丘疹，大多為米粒至綠豆大小，表面光滑、質硬，呈淡褐色。搔抓后可有自體接種反應，無明顯的自覺癥狀。該病病程長，治療后容易復發(fā)，目前尚無針對性的特效藥物。

1材料與方法

1.1 病例選擇：

患者納入標準：①具有典型的皮疹表現(xiàn)并確診[1]；②年齡15～60歲，性別不限；③既往未接受過任何治療或接受過治療但無明顯效果或復發(fā)，近一個月內未予治療；④病程≥2月；并且疣體數(shù)目≥5 ～200個。排除標準：①對咪喹莫特或維A酸乳膏過敏或不能耐受者；②合并高血壓、消化性潰瘍及其他嚴重內臟疾病者；③妊娠及哺乳期的婦女或計劃半年內懷孕者；④近一個月內進行過藥物治療；⑤對光敏感或有疤痕體重者；⑥未能完成試驗者。

1.2 一般資料：96例患者均來自我科門診，就診于2009年6月至2013年4月?；颊咂ふ罘植加陬伱?、雙上臂、軀干等，大小呈芝麻至綠豆大小、淺褐色，少數(shù)亦可見呈線性排列的扁平丘疹。其中男44例，女52例，年齡18～42 歲，平均年齡22±4.53歲；病程2個月～2年，平均病程8±2.45個月。54例累及面部，22例累及頸及胸背部，20例累及手背及腕部。三組患者在性別、年齡、病程、發(fā)病部位、皮疹數(shù)目等方面，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.3 治療方法： 將入選病人隨機分為三組： A組（治療組）33例，采用5%咪喹莫特乳膏外用治療（商品名：麗科杰，湖北科益藥業(yè)股份有限公司提供），每天將藥膏均勻薄層涂于疣體上，用手指輕輕按摩數(shù)次，保留6-10小時后，用清水將藥物從疣體部位洗去，周一至周五涂藥，周六、周日停藥。B組（對照組）30例，采用0.025%維A酸乳膏（商品名：迪維霜，重慶華邦制藥有限公司提供），使用方法同A組，每晚一次，周一至周五涂藥，周六、周日停藥。C組（聯(lián)合組）33例，采用二者交替外用治療，每周連用六天，停一天。三組患者療程均為三個月，若皮疹在三個月內完全消退則中止治療。于治療前、1個月、2個月、3個月隨訪評價療效，同時記錄不良反應。痊愈的病例再隨訪2個月以觀察是否復發(fā)。

1.4 療效判定：療程結束后按照四級評分標準進行評價。痊愈：疣體全部消失，隨訪期間無復發(fā)，無色素沉著斑；顯效：疣體面積減少≥70%，<100%；有效：疣體面積減少≥30%，<70%；無效：疣體面積減少<30%，或繼續(xù)加重。有效率為=（痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學處理： 應用spss 17.0統(tǒng)計軟件，采用卡方檢驗對數(shù)據(jù)進行處理。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義， P<0.01為差異具顯著統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組療效比較： 見表1。 三組患者治療經(jīng)過及隨訪，A組失訪2例，此2例不計入統(tǒng)計。有效率的比較：A組與B組比較，X2=0.15，P>0.05，差異無統(tǒng)計學意義。A組與C組比較，X2=4.34，P<0.05，B組與C組比較，X2=4.76，P<0.05。

2.2三組停藥后復發(fā)情況：對三組痊愈患者療程結束2個月后進行隨訪，A組和C組未見1例復發(fā)，B組有4例（13.33%）復發(fā)。

2.3不良反應： A組有3例出現(xiàn)為紅斑、水腫、灼熱（6.7%）。B組有4例表現(xiàn)為紅斑伴灼熱、辣痛（12.9%）。C組有5例分別表現(xiàn)為紅斑、脫屑4例，局部辣痛1例（15.1%）。不良反應多為輕度，短暫停藥或減少用藥次數(shù)后可恢復正常，并能繼續(xù)完成治療。

3討論

扁平疣的發(fā)病可能與細胞免疫存在缺陷有關。臨床上該病發(fā)生率較高，好發(fā)于青中年的暴露部位（面部、頸部、手背等），且病程多為慢性，容易影響美觀，從而給患者造成心理負擔。目前，常有的治療方法，可以劃分為局部物理破壞性（二氧化碳激光，電離子，液氮冷凍）、化學療法（三氯醋酸外用）免疫療法（白介素、斯奇康、自體疣植入）、中醫(yī)療法（中藥內服、外洗、針灸）等，均因為療程長，且易復發(fā)，或遺留瘢痕，不能取得較好治療效果。

咪喹莫特不具有直接抗病毒活性，也不引起直接的、非特異的細胞溶解破壞作用，而是一種新型免疫調節(jié)劑，屬咪唑喹啉類化合物，分子式為C14H16N4，其化學名稱為1-異丁基-4-氨基-1H-咪唑并[4.5-c]喹啉。作為免疫調節(jié)劑，它是通過作用于產(chǎn)生細胞因子的細胞而發(fā)揮作用的，這些細胞包括單核細胞，巨噬細胞及細胞表面帶有TOLL樣受體7/8（Toll-like receptor 7/8）的樹突狀細胞。咪喹莫特通過固有及獲得性免疫反應通路，刺激細胞因子的釋放，如腫瘤壞死因子α（TNF-α），白細胞介素-6/12（IL-6/12），干擾素-α（IFN-α），以及自然殺傷細胞（natural killer cells，NKC），抗原提成細胞（antigen-presenting cells， APCs），T及B淋巴細胞。通過這些級聯(lián)反應，也可引起輔助性T細胞（Th1）產(chǎn)生IFN-γ。咪喹莫特通過激活效應T細胞、朗格漢斯細胞、淋巴細胞及巨噬細胞，并通過淋巴循環(huán)，活化適應性免疫反應的發(fā)生，并產(chǎn)生記憶效應。咪喹莫特可以在局部組織中上調IFN-α，TNF-α， IL-1，6，8，12及其他細胞因子的水平，誘導固有免疫及適應性免疫反應，增強局部的內源性免疫反應，提高細胞的抗腫瘤及抗病毒能力[2]。

既往大量研究發(fā)現(xiàn)，對于同為HPV感染所致的尖銳濕疣患者，以及日光性角化病、基底細胞癌等皮膚病，咪喹莫特均收到了較好的治療效果[3]。而近期Theiler等對HIV陽性感染的播散性傳染性軟疣患兒進行研究發(fā)現(xiàn)，使用咪喹莫特治療后，患兒的皮疹與單用水楊酸組比較出現(xiàn)明顯好轉，經(jīng)推測與局部朗格漢斯細胞的活化、抗原提成的增加及向淋巴結的遷移發(fā)生免疫反應有關，同時咪喹莫特亦可直接通過線粒體凋亡通路，誘導局部感染細胞的凋亡，從而發(fā)揮抗增殖作用[4]。提示在免疫缺陷患者中，咪喹莫特具有強大的抗病毒作用；并提示對于病毒感染性皮膚病來說，恢復局部皮膚組織的正常免疫功能，對提高治療效果有重要意義。

維A酸是天然維生素A的代謝產(chǎn)物，可以激活三種細胞核維A酸受體（RARα，RARβ，RARγ）。這些受體可以通過調控基因的表達和蛋白質的合成，調控上皮細胞的生長和分化。通過對這些受體的激活，可以產(chǎn)生臨床治療作用。另外，外用維A酸還可以調節(jié)異常的毛囊角化和促進粉刺的溶解，調節(jié)表皮細胞的生長和分化，刺激膠原纖維的生成，減輕局部炎癥反應，并能刺激成纖維細胞，防止膠原的丟失，抑制皮膚基質金屬蛋白酶的誘導活化?；|金屬蛋白酶（如膠原酶，92-kd的明膠酶，以及基質溶解酶）可以被紫外線照射而誘導活化，產(chǎn)生溶解皮膚膠原的作用。另外，通過Fontana Masson染色，發(fā)現(xiàn)維A酸可減少表皮黑素，并可能通過增加角質形成細胞的總數(shù)和降低酪氨酸酶的活性，使色素沉著減輕。維A酸還可以抑制角化過度及角質形成細胞的異常脫落。而對RARγ受體活化并產(chǎn)生的基因表達，可以抑制一系列鱗狀細胞癌的發(fā)生，如肺癌、食管癌、乳腺癌等[5]。

扁平疣的病理特征為顆粒層、棘層上部細胞空泡化和電鏡下核內病毒顆粒，可伴有角化過度及角化不全、棘層肥厚等。維A酸類藥物可以通過上述作用，維持細胞的正常角化。

在本次研究中，我們發(fā)現(xiàn)，單用維A酸或咪喹莫特組，治療效果均沒有聯(lián)合組明顯。筆者結合維A酸及咪喹莫特各自藥物的藥理特點，聯(lián)合應用于扁平疣的治療，取得了較好的效果。雖然有少部分患者出現(xiàn)了不良反應，但均較輕，短暫停藥均能緩解并能繼續(xù)完成治療。

治療中我們還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組的起效時間也比較短（對照組皮疹最短在7d時開始消退，而聯(lián)合組用藥后3d即可發(fā)現(xiàn)皮疹消退）。聯(lián)合組能縮短局部免疫應答的時間及增強局部免疫應答的能力，從而更好地發(fā)揮間接抗病毒作用。

咪喹莫特聯(lián)合維A酸外用治療扁平疣，由于治療方法簡單、方便，患者可以自己在家治療，無嚴重的不良反應，并且治療費用較低，患者易于接受，依從性好，值得在臨床實踐中推廣應用。我們認為，對于HPV感染引起的扁平疣或其他病毒感染引起的損容性皮膚病，該聯(lián)合療法不失為一種較好的治療方法。

參考文獻

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