股價從20美元上升到如今的300美元，美國Regeneron公司只用了5年的時間，這一偉績自然與公司的快速發(fā)展密不可分，但支撐Regeneron進入高速軌道前行的是其20年矢志不移的對于新藥研發(fā)的潛心追求。

科學家團隊

1988年，在曼哈頓上東區(qū)的一家中餐館，時任威爾康奈爾醫(yī)學院神經(jīng)學助理教授的倫納德·施萊弗爾在一張餐巾紙上與美林證券的一位創(chuàng)業(yè)投資者草擬了一筆交易，獲得了100萬美元風險投資，并用這筆錢創(chuàng)力、了一家旨在治療神經(jīng)疾病的生物科技公司。由此，Regeneron公司的故事開始了。施萊弗爾擔任公司的CEO，并開始組建研發(fā)團隊。他首先聘請了一些頂級研究人員擔任顧問，這其中包括三名諾貝爾獎獲得者，三人此后都成為了Regeneron的董事。正是這些顧問中的一位，慧眼識珠向施萊弗爾舉薦了后來成為Regeneron公司研發(fā)實驗室的靈魂人物——時年28歲的哥倫比亞大學教授喬治·雅克波羅斯。

當時，年輕的雅克波羅斯已獲得生物化學和分子生物物理學的碩士和博士學位，并在大學里擁有200萬美元的研究經(jīng)費用于科學研究，但是實際上其中真正屬于他自己支配的并不多。而在那時候，加盟一家公司，或許有較高的收入，但很多同行都認為如此就意味著拋棄學術生涯。雅克波羅斯回憶說：“他的辦公室就設在曼哈頓上東區(qū)一間只有一個臥室的公寓里，正準備開公司。大家都說我與這種家伙交談簡直就是瘋了?！鄙踔林Z貝爾獎獲得者戴維·巴爾提摩都曾對雅克波羅斯說，“喬治，你不能離開科學這一領域，否則將會永遠被人遺忘?！?/p>

這也就無怪乎后來雅克波羅斯和施萊弗爾考察了幾處可能設立實驗室的地點，但仍然不愿與之簽約。最后，在紐約一問意大利餐廳里會面時，雅克波羅斯和他父親一同到場。施萊弗爾回憶說：“他父親是想來考察我，而不是由我來說服喬治?！弊詈笤诟赣H的審度后雅克波羅斯終于簽約加盟。

施萊弗爾和雅克波羅斯建立了一萬平方英尺的實驗室，但卻找不到任何愿意在那里工作的人。雅克波羅斯花了幾個月的時間才聘請到手下的第一位雇員——一位處于失業(yè)狀態(tài)、對生物學感興趣的理論物理學家，而建立起他的核心研究團隊前后耗費了兩年時間。不過，正是這種緩慢的招聘保證了團隊的凝聚性，最初聘請的六人團隊與雅克波羅斯合作完成了此后研發(fā)工作中的每一個技術突破，而且直到今天他們還在為Regeneron工作。

鍥而不舍的科學探求

對于一個新生的生物科技公司來說，定位自己的研發(fā)領域是必須且極其重要的。Regeneron公司英文名字是一個合成詞，由單詞“regenerating”（再生）和“gene” （基因）以及“neurons”（神經(jīng)元）組成，正如名字的含義一般，Regeneron把公司的研究方向定為神經(jīng)生長因子領域。這一定位在當時是極其前沿與熱門的領域，因為1986年的諾貝爾生理學與醫(yī)學獎正是授予了共同發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長因子的意大利神經(jīng)生物學麗塔·萊維·蒙塔爾奇尼和美國生物化學家斯坦利·科恩。神經(jīng)生長因子是一種對外周神經(jīng)系統(tǒng)和腦神經(jīng)細胞的生長、發(fā)育和生存所必須的蛋白質，它能通過刺激周圍神經(jīng)組織促使細胞生長，從而起到神經(jīng)損傷修復等作用，并可以幫助進一步認識腫瘤、心血管疾病、阿爾茨海默癥、癡呆和孤獨癥等醫(yī)學難題。

在最初對神經(jīng)生長因子的研究中，雅克波羅斯希冀分離出生長因子蛋白質，然后植入患者體中去治療諸如盧伽雷氏癥（運動神經(jīng)細胞?。┑壬窠?jīng)元疾病患者。然而，這類藥物在臨床試驗中失敗了。迷茫的施萊弗爾和雅克波羅斯決定向具有豐富開發(fā)藥物經(jīng)驗、時任默沙東公司CEO的瓦格洛斯求助。

當時，瓦格洛斯由于推出了改變心臟病患者醫(yī)療水平以及治愈非洲河盲癥的一系列藥物，成為醫(yī)藥行業(yè)有史以來最著名、最受尊敬的公司高管，而且也是雅克波羅斯的崇拜對象。湊巧的是默克公司正經(jīng)歷管理層大調整，而瓦格洛斯馬上就要離開。在經(jīng)歷簡短的會談后，瓦格洛斯看到了Regeneron公司的發(fā)展?jié)摿?。于是他加入Regeneron并成為董事長。瓦格洛斯為Regeneron公司帶來了新的理性回歸：第一，如果對藥物是否有效毫無頭緒的話，那么在你完成臨床試驗之前，別押注在這些藥物上。第二，別再僅僅專注于早期階段的藥物發(fā)現(xiàn)，而忽略后期階段的人體試驗。光在培養(yǎng)皿中得到完美結果是不夠的。

此后，雅克波羅斯領導的科學家團隊雖然遭遇了很多失敗，但在尋找發(fā)現(xiàn)生長因子方面的研究與技術方面日益精進，并由此發(fā)明了新的工藝技術，加快實驗和藥物發(fā)現(xiàn)速度。在此過程中，研發(fā)團隊開發(fā)出了“打撈”血液中的生長因子的技術，從而阻斷生長因子?；谶@一技術，團隊終于開發(fā)出了創(chuàng)新藥物。2008年，在潛心攻關科研20年后，Regeneron第一個產(chǎn)品Arcalyst上市，它用于治療兩種cryopyrin相關周期性綜合征，即家族性寒冷型自身炎癥綜合征和穆一韋兩氏綜合征。由于這兩種疾病是極罕見自身炎癥疾病，所以Arcalyst的年銷售額僅為2000萬美元。但這已足以讓外界看到Regeneron的厚積薄發(fā)。

2011年11月，Regeneron最暢銷的藥物Eylea獲準上市，這一治療濕性老年黃斑變性的藥物在面市后的第一年里便實現(xiàn)了8.47億美元銷售收入，遠超過了華爾街的預期，并助推Regeneron股價上漲了好幾倍。2012年8月，Eylea的另一形式Zaltrap被批準用于治療轉移性結直腸癌，臨床試驗數(shù)據(jù)顯示在FOLFIRI化療法中加入Zaltrap能明顯提高患者的平均生存期（從12.06個月提高到13.5爪月）。在上市后的第一個季度，Zaltrap取得了1400萬美元的銷售收入。

然而，開發(fā)出創(chuàng)新藥物還僅僅是Regeneron飛躍成長的第一步。雅克波羅斯有一種獨有的理念：即開發(fā)出能讓藥物發(fā)現(xiàn)變得更加容易的技術，是發(fā)明新藥物的關鍵。而為了真正確保研發(fā)的藥物有更大的成功機會，需要發(fā)明一個更好的方法，來理解人體的機能，從而讓靶向藥物對身體產(chǎn)生影響。雅克波羅斯帶領團隊開發(fā)出一種方法，能一次將600萬個DNA字符的人類DNA片段植入老鼠體內，用人類基因來替代部分小鼠免疫系統(tǒng)，模擬人體機能。這一技術不僅在研發(fā)方面為科研人員縮短了時間，也為單抗產(chǎn)品的生產(chǎn)帶來突破。

雅克波羅斯表示在2019年年底之前，他所帶領的研發(fā)團隊將相繼得到十幾款藥物的試驗結果。這樣的藥物發(fā)現(xiàn)速度讓人驚訝，而且這些藥物中極有可能誕生在未來真正改變世界并家喻戶曉的藥物。目前，Regeneron與賽諾菲正合作開發(fā)與立普妥不同作用機制的一種新的降膽固醇藥物alirocumab。德意志銀行分析師預測，alirocumab若成功，則有望成為年銷售峰值超過30億美元的重磅藥物。

精明的商業(yè)運作

Regeneron的成功，可以說是鍥而不舍對科學的探求和精明商業(yè)化的完美結合。

雖然Regeneron成立后的二十年里在藥品方面一無所出，但憑借在科研技術方面的不斷創(chuàng)新，使其通過技術許可獲得了很多資金，也吸引了很多大型醫(yī)藥公司如賽諾菲、安進、阿斯利康等與其合作。1990年，施萊弗爾與安進簽署了一份合作開發(fā)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子協(xié)議。6年后，盡管合作開發(fā)的藥物在Ⅲ期臨床實驗中失敗，但施萊弗爾與安進達成的利潤五五分成協(xié)議卻成為了他此后與其他公司談判的樣板。

另一方面，施萊弗爾以高超的合作雙贏談判技巧促使Regeneron的所有合作伙伴都為它的臨床開發(fā)提供了絕大部分的資金。比如，出于對雅克波羅斯團隊開發(fā)的將人類DNA片段植入老鼠體內這一技術的看好，賽諾菲在2007年同意每年付給Regeneron 1億美元研發(fā)資金，作為交換，賽諾菲將分到用這項技術開發(fā)的藥物創(chuàng)造的一半利潤。此后，五款藥物進入臨床試驗階段，賽諾菲將資金數(shù)額提高到每年1.6億美元，并且同意負責大部分臨床試驗以及銷售和營銷。這種合作模式讓Regeneron在連續(xù)20多年虧損的狀況下還能堅持做創(chuàng)新研發(fā)。

雅克波羅斯說：“去年，我們在研發(fā)活動上花費了6億美元，其中大約3/4是由我們的合作伙伴提供的。”根據(jù)《福布斯》對過去十年以來上市公司獲得批準的220款藥物進行的一項分析來看，發(fā)明三款或以上藥物的公司在每款藥物的研發(fā)上平均花費43億美元，而大公司花費更多：默沙東為55億美元，輝瑞為78億美元，Regeneron在許多項目上的合作伙伴——賽諾菲為100億美元。而Regeneron每款藥物的平均研發(fā)費用只有7.36億美元。

不過，這一模式也有遭遇困境的時候。同為VEGF抑制劑的Eylea本應早早在老年濕性黃斑領域與雷珠單抗一爭高下’但上市時間卻比后者整整晚了5年，這都是公司合作伙伴決策失誤所致。由于對Eylea在眼科方面的臨床應用的不看好，與Regeneron先后合作開發(fā)Eylea的伙伴寶潔和安萬特都選擇放棄。此后，基因泰克發(fā)表雷珠單抗的臨床數(shù)據(jù)，證明VEGF抑制劑可用于治療老年性黃斑眼病，Eylea才受到極大的關注，一些大型醫(yī)藥企業(yè)甚至提出支付2億美元首付、里程碑支付和銷售提成換Eylea的美國市場權利，但均遭到了Regeneron的拒絕。公司管理層最終決定保留美國市場營銷權，尋找美國以外市場的合作伙伴，前提是必須對銷售利潤五五分成，最后拜耳拿下了該藥的全球市場權。有了拜耳這個戰(zhàn)略合作伙伴，Eylea的開發(fā)進度和效率大大提高。憑借出色的臨床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA在2011年批準Eylea用于治療老年濕性黃斑眼病。

Regeneron保留Eylea美國市場營銷權后，立即開始從研發(fā)型企業(yè)向研發(fā)+商業(yè)銷售型企業(yè)轉型。聘請前Searle藥業(yè)和千禧藥業(yè)的銷售主管鮑勃·特里法伊擔任商業(yè)運營的高級副總裁，并迅速建立了一支銷售隊伍負責Eylea的市場推廣。

由于Eylea在美國的大部分目標患者享受聯(lián)邦老人醫(yī)療保險計劃，能得到政府醫(yī)療保險的補助和報銷，所以Regeneron把市場推廣的重心放在醫(yī)生診所，確保患者能得到該藥的治療機會。并且能在醫(yī)生指導下，填寫使用合適的醫(yī)療保險報銷單，及時得到老人醫(yī)療保險計劃的保銷和補償。此外，Regeneron在制定價格上有意使Eylea比羅氏和諾華的同類藥物便宜100美元，讓患者受惠，受到醫(yī)療保險公司和機構的歡迎，迅速打開了市場。

如今Eylea的年銷售額已經(jīng)達到10億美元，CEO倫納德·施萊弗爾也成為了生物醫(yī)藥界在崗時間最長、最有影響力的人物；首席科學家喬治·雅克波羅斯被視為最有創(chuàng)新活力和研發(fā)產(chǎn)出能力的CSO，并以8200多萬美元的年薪成為全球生物醫(yī)藥界待遇最高的企業(yè)高管。